用于制備化合物的方法
【專利說明】
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求2013年8月22日提交的美國申請序列號61/868,933的優先權益，所述 申請W引用的方式并入本文。
技術領域
[0003] 在一個方面中，本發明設及一種用于制備具有抗癌活性的化合物，例如抑制CHKl 激酶活性的化合物的方法。
【背景技術】
[0004] 蛋白激酶是憐酸化其他蛋白質的激酶。運些蛋白質的憐酸化通常會產生蛋白質的 功能變化。大多數激酶作用于絲氨酸和蘇氨酸或酪氨酸，并且一些激酶作用于所有=種。通 過運些功能變化，激酶可調節許多細胞路徑。蛋白激酶抑制劑是抑制運些蛋白激酶，并且因 此可用于影響細胞路徑的化合物。
[0005] 檢驗點激酶irCHKl")是絲氨酸/蘇氨酸激酶。CHKl調節細胞周期進程并且是細胞 內DNA損傷反應的主要因素。已顯示CHKl抑制劑使腫瘤細胞對各種基因毒性劑敏化，諸如化 療和福身才。（Tse ,Archie N .等，''Tar 邑e t in邑 Checkpoint Kinase Iin Cancer I'herapeutics ."Clin.Cancer Res. 13(7) (2007)1955-1960)。已觀察到，許多腫瘤缺少 GlDNA損傷檢驗點路徑，導致依賴于S和G2檢驗點來修復DNA損傷和存活。（化netka James W.等，('Inhibitors of checkpoint kinases : From discovery to the clinic."Drug Discoveiy &Development第10卷，第4期（2007)473-486)。
[0006] S和G2檢驗點由C皿1調節。已顯示CHKl的抑制取消S和G檢驗點，從而損害DNA修復 并且導致增加的腫瘤細胞死亡。但是，非癌性細胞具有起作用的G檢驗點，從而允許DNA修復 和存活。
[0007] 檢驗點激酶2(乂皿2")也是絲氨酸/蘇氨酸激酶。C皿2的功能對通過DNA損傷誘導 細胞周期停滯和細胞調亡來說是重要的。（Ahn,Jinwoo等，叮he CHK化rotein kinase."DNA Repair 3(2004) 1039-1047) dCHK2響應于基因毒性損傷被活化并且沿若干路徑傳播檢驗點 信號，從而最終造成細胞周期停滯于G1、S和G2/M期，DNA修復的活化和調亡性細胞死亡。 (Bartek, Jiri 等，('CHK2Kinase-A Busy Messenger."Nature Reviews Molecular Cell Biology.第2(12)卷(2001)877-886)。癌細胞經常缺乏一個或多個基因組完整性檢驗點，所 WCHK2的抑制可使腫瘤細胞選擇性地對諸如T福射或DNA損傷藥物的抗癌治療更敏感。
[000引正常細胞仍然會活化其他檢驗點并且恢復，然而喪失檢驗點的癌細胞將更可能死 亡。已證明基于膚的CHK2抑制劑消除G2檢驗點并且使p53缺陷癌細胞對DNA損傷劑敏化。 (Pommier ,Yves 等，（'Targeting CHK2Kinase : Mo I ecu Iar Interaction Maps and Therapeutic Rationale ."Current Pharmaceutical Desi即.第11 卷,第22其月（2005)2855-2872)O
[0009] C皿1和/或C皿2抑制劑是已知的，參見例如，國際公布W02009/089352、W02009/ 089359和W02009/140320。
【發明內容】
[0010]本發明的一個方面設及一種用于制備式（I)(R)-S-漠-4-(3-(氨基)贓晚-1-基)- 3-(環巧院甲醜胺基）-IH-冊咯并「2,3-b M[：晚：
[0011
[0012] 和其藥學上可接受的鹽的方法。式（I)(R)-S-漠-4-(3-(氨基)贓晚-1-基)-3-(環 丙烷甲酯胺基)-lH-化咯并[2,3-b]郵晚可用作畑Q抑制劑。
【具體實施方式】
[0013] 現將詳細參考本發明的某些實施方案，其實施例W所附的結構和化學式來說明。 雖然本發明將結合列舉的實施方案來描述，但應理解其不意圖將本發明限于那些實施方 案。本發明意圖覆蓋可W包括在本發明范圍內的所有替代、修改W及等同物。本領域技術人 員將認識到，與本文所描述的方法和材料類似或等同的許多方法和材料可用于實踐本發 明。本發明決不限于所述的方法和材料。在一篇或多篇并入的文獻、專利和類似材料與本申 請(包括但不限于定義的術語、術語用法、描述的技術等)不同或矛盾的情況下，W本申請為 準。
[0014] 定義
[0015] 在本說明書和前文權利要求書中使用的詞語"包含"、"包括"意在指定所述特征、 整數、組分或步驟的存在，但它們并不排除一個或多個其它的特征、整數、組分、步驟或其組 合的存在或加入。
[0016] 與小時、溫度結合使用的術語"約"表示±5小時，例如±1小時。與溫度、溫度結合 使用的術語"約"表示±5攝氏度，例如±1攝氏度。與百分比或其他值結合使用的術語"約" 表示其指代的百分比或值的±10%，例如±5%。
[0017]術語"治療（treat)"或"治療Ureatmentr是指治療性、預防性、姑息性或防預性 措施。出于本發明的目的，有益的或所需的臨床結果包括但不限于癥狀的減輕、疾病程度的 減小、疾病狀態的穩定（即不惡化）、疾病進程的延緩或減慢、疾病狀態的改善或緩和，W及 緩解(無論是部分緩解或是全部緩解），無論是可檢測或是不可檢測。"治療"還可W意指與 未接受治療時預計的存活相比，存活延長。需要治療的對象包括已經患有病狀或病癥的對 象，W及易患病狀或病癥的對象或要預防其病狀或病癥的對象。
[0018]表達"治療有效量"或"有效量"意指當對需要此治療的哺乳動物施用時，足W(i) 治療或預防特定疾病、病狀或病癥，（ii)減弱、改善或消除所述特定疾病、病狀或病癥的一 種或多種癥狀，或(iii)預防或延緩本文所描述的特定疾病、病狀或病癥的一種或多種癥狀 的發作的式I化合物的量。對應于此量的化合物的量將取決于諸如特定的化合物、疾病病狀 和其嚴重性、需要治療的哺乳動物的體征（identity)(例如體重)而變化，但是雖然如此仍 可由本領域技術人員依慣例確定。
[0019] 術語"癌癥"和"癌性"是指或描述哺乳動物的通常W異常或失調的細胞生長為特 征的生理病狀。1巾瘤"包含一種或多種癌性細胞。癌癥的實例包括但不限于癌瘤、淋己瘤、 胚細胞瘤、肉瘤和白血病或淋己惡性腫瘤。此類癌癥的更特定實例包括鱗狀細胞癌(例如上 皮鱗狀細胞癌）、肺癌（包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌（"NS化C")、肺腺癌和肺鱗狀細胞 癌）、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(包括胃腸癌）、膜腺癌、成膠質細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝 癌、膀脫癌、肝細胞瘤、乳腺癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、 腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛口癌、陰莖癌、皮膚癌(包括黑素瘤）W及頭頸 癌。
[0020] 表達"藥學上可接受的"表示所述物質或組合物在化學上和/或毒理學上與構成制 劑的其它成分和/或用所述制劑治療的哺乳動物是相容的。
[0021] 本文所使用的表達"藥學上可接受的鹽"是指本發明化合物的藥學上可接受的有 機或無機鹽。
[0022] 本發明化合物也包括所述化合物的其它鹽，其不必要是藥學上可接受的鹽，并且 其可適于用作用于制備和/或純化本發明化合物和/或用于分離本發明化合物的對映異構 體的中間體。
[0023] 術語"哺乳動物"是指患有本文所描述的疾病或有患上本文所描述的疾病風險的 溫血動物，包括但不限于豚鼠、犬、貓、大鼠、小鼠、倉鼠和包括人的靈長類動物。
[0024] 術語"手性"是指與鏡像同組搭檔具有不重疊性性質的分子，而術語"非手性"是指 可重疊于同組搭檔鏡像上的分子。
[0025] 術語"立體異構體"是指具有相同化學組成但原子或基團的空間排列不同的化合 物。
[0026] "非對映異構體"是指具有兩個或更多個手性中屯、且其分子不為彼此的鏡像的立 體異構體。非對映異構體具有不同物理性質，例如烙點、沸點、光譜性質及反應性。非對映異 構體的混合物可在如電泳及色譜的高分辨率分析程序下分離。
[0027] "對映異構體"是指化合物的兩個彼此為不可重疊鏡像的立體異構體。
[002引本文使用的立體化學定義及慣例通常遵循S.P.Parker編，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York;和Eliel, E.和Wilen,S., ('Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New 化rk，1994。本文所描述的式I至Vn化合物可含有不對稱或手性中屯、，并且因此W不同的立 體異構體形式存在。意圖本文所描述的式I至VII化合物的所有立體異構體形式，包括但不 限于非對映異構體、對映異構體和阻轉異構體W及其混合物(諸如外消旋混合物），均形成 本發明的部分。許多有機化合物W光學活性形式存在，即其能夠使平面偏振光的平面旋轉。 在描述光學活性化合物時，前綴D和L或R和S用于表示分子圍繞其手性中屯、的絕對構型。前 綴d和1或(+ )和(-)用于表明化合物使平面偏振光旋轉的記號，其中（-)或1意指化合物為左 旋的。前綴為(+)或d的化合物為右旋的。對于給定化學結構，運些立體異構體為相同的，其 為彼此的鏡像除外。特定立體異構體還可稱為對映異構體，且運類異構體的混合物常稱為 對映異構混合物。對映異構體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可在化學反 應或過程中不存在立體選擇性或立體特異性時出現。術語"消旋混合物"和"消旋物"是指兩 種對映異構物質的等摩爾混合物，無光學活性。
[0029] 術語"互變異構體"或"互變異構形式"是指可經由低能量屏障來互相轉化的不同 能量的結構異構體。舉例來說，質子互變異構體(也稱為質子移變互變異構體)包括經由質 子遷移的互相轉化，如酬-締醇和亞胺-締胺異構化。原子價互變異構體包括通過使一些鍵 合電子重組來互相轉化。
[0030] 如本文所使用的表達"藥學上可接受的鹽"是指本文所描述的式I至VII化合物的 藥學上可接受的有機或無機鹽。示例性鹽包括但不限于硫酸鹽、巧樣酸醋、乙酸鹽、草酸鹽、 氯化物、漠化物、艦化物、硝酸鹽、硫酸氨鹽、憐酸鹽、酸式憐酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸 鹽、酸式巧樣酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氨鹽、抗壞血酸鹽、班巧酸 鹽、順下締二酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醒酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、 谷氨酸鹽、甲燒橫酸鹽"甲橫酸鹽"、乙橫酸鹽、乙二橫酸鹽、苯橫