姜黃酮骨架拼接3-吡咯螺環氧化吲哚類化合物及其制備方法及應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及化學技術領域，尤其是一種姜黃酬骨架拼接3-化咯螺環氧化嗎I噪類化 合物及其制備方法及應用。
【背景技術】
[0002] 把具有生物活性基團拼接到具有活性分子骨架中在有機化學和醫藥化學中是極 其重要的研究領域。（1)、多官能團氧化嗎I噪廣泛存在天然產物和合成藥物分子中，其中，尤 其3-化咯螺環氧化嗎I噪因為具有廣泛的生物活性，吸引了許多化學工作者及醫藥化學團隊 的廣泛關注，例如，天然產物螺環氧化嗎I噪horsf iline和elacomine具有多重生物活性； 重要的是，甚至非天然產物螺環氧化嗎I噪A和B，已被證明完全抑制tsFT210細胞，在阻斷細 胞分裂的G2 / M期，是一種重要的非膚P53-MDM2結合抑制劑。P53-MDM2結合抑制劑是一種 治療癌癥的新療法。（2)、倍半祗姜黃酬I'urmerone I，（S)-芳姜黃酬（S)-a;r-Tu;rme;rone II， 姜黃酬衍生物III-V從姜黃的根莖分離出來，被報道具有細胞毒、抗炎，抗癌和抗蛇毒活性。 姜黃作為食品中的一種配料和調味品，也作為一種藥物使用。鑒于3-化咯螺環氧化嗎I噪骨 架化合物和芳姜黃酬骨架化合物具有多重生物活性。因此，把3-化咯螺環氧化嗎I噪骨架拼 接到芳姜黃酬骨架，合成一系列新的潛在多活性官能團的氧化嗎I噪衍生物，可W為生物活 性篩選提供化合物源，對多祀點多用途藥物的篩選和制藥行業具有重要的應用價值（如附 圖8所示）。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的是:提供一種姜黃酬骨架拼接3-化咯螺環氧化嗎I噪類化合物及其制 備方法與應用，它是一類重要的醫藥中間體類似物和藥物分子類似物，對多祀點多用途藥 物篩選和制藥行業具有重要的應用價值，且其合成方法非常經濟簡便。
[0004] 本發明是運樣實現的：姜黃酬骨架拼接3-化咯螺環氧化嗎I噪類化合物，該化合物 具有如下通式(I)的結構：
式中，Ri為烷基或芳基或氨;R2為烷基或面素;R3為烷基或面素;R4為不同取代的烷基或 面素或烷氧基。
[0005] 姜黃酬骨架拼接3-化咯螺環氧化嗎I噪類化合物的制備方法，將各種取代的說紅、 化)-5-甲基-3-幾基-1,4-己二締與肌氨酸，按摩爾比為2:3:5的比例在有機溶劑中回流， 進行1,3-偶極子3+2環加成反應，獲得姜黃酬骨架拼接3-化咯螺環氧化嗎I噪類化合物。
[0006] 所述的有機溶劑為乙臘、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸、四氨巧喃、苯、甲苯、二甲 苯、=甲苯、二氧六環、乙二醇二甲酸、異丙酸、氯仿、二氯甲燒或硝基苯。
[0007] 各種取代的說紅、化)-5-甲基-3-幾基-1,4-己二締與肌氨酸在有機溶劑中反應 溫度為50-100°C，反應時間為5-20小時。
[000引本發明的反應原理如下：
其中，Ri,R2, R3,R4上所述。
[0009] 通過采用上述技術方案，W各種取代的說紅、化)-5-甲基-3-幾基-1,4-己二締與 肌氨酸，在有機溶劑中回流，進行1，3-偶極子3+2環加成反應，獲得姜黃酬骨架拼接3-化咯 螺環氧化嗎I噪類化合物，該類骨架包含多重生物活性的3-化咯螺環氧化嗎I噪骨架拼接到芳 姜黃酬骨架，可W為生物活性篩選提供化合物源，對多祀點多用途藥的篩選和制藥行業具 有重要的應用價值。本發明操作簡單易行，原料合成便宜易得，可W在各種有機溶劑中進 行，也具有較好的空氣穩定性，適用性廣，對于各種取代基都有很好的兼容性。
【附圖說明】
[0010] 附圖1及附圖2為本發明的實施例1的化合物3aa譜圖數據； 附圖3及附圖4為本發明的實施例1的化合物3ba譜圖數據； 附圖5及附圖6為本發明的實施例1的化合物3ca譜圖數據。
[0011] 附圖7為本發明的實施例1的化合物3化和3fc單晶圖； 附圖8為本發明的流程圖。
【具體實施方式】
[0012] 本發明的實施例1:在反應管中依次加入73.5 mg說紅(0.50 mmol), 150 mg化合物 化）-5-甲基-1-對甲苯基-3-幾基-1,4-己二締（0.75 mmol)，111.3 mg肌氨酸（1.25 mmol)和10 ml乙臘溶液，加熱回流反應24 h，直接上樣經柱層析(洗脫劑:V(石油酸）:V(乙 酸乙醋)=3:1)純化得196.8 mg化合物3aa，淡黃色固體，烙點：114.8-115.7。。產率86%， 15:1化。核磁共振和高分辨質譜測試等結果如下:Ih NMR (CDCh，400 MHz) S: 1.52 (S， 3H), 1.61 (S, 3H), 2.19 (S, 3H), 2.31 (S, 3H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 3.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (S, 1H); "C NMR (CDCI3， 100 MHz) S: 20.4， 21.0， 27.2， 35.2， 43.0， 61.1, 68.2, 74.2, 109.7, 122.8, 123.7, 126.6, 128.0, 129.1, 129.2, 136.2, 139.5，140.8，156.0，180.4，195.8; HRMS 巧SI-TOF) m/z: Calcd. for C24H26化Na〇2 [M+Na]+: 397.1892;化und: 397.1896. 化合物3ba-3kf的制備方法同化合物1，投料比與化合物3aa相同，可得到化合物3ba-3kf，反應產率和化值見表1和表2,但需強調的是本發明的化合物不限于表1和表2所表示的 內容。
[0013]
本實施例制備化合物3ba:黃色固體，烙點：134.3-135.2 DC,產率78%; 12:1 dr;核 磁共振和高分辨質譜測試等結果如下：iH NMR (CDC13, 400 MHz) S: 1.32 (S，3H), 1.61 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.75 (d, J = 12.4 Hz, IH), 4.26-4.33 (m, IH), 4.93 (s, 2H), 5.33 (s, IH), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.94-6.98 (m, IH), 7.10-7.16 (m, 4H), 7.25-7.41 (m, TH); "C 醒R (CDCI3， 100 MHz) S: 20.5， 21.1， 27.0， 35.1， 43.3， 43.9， 61.0， 68.3, 73.3, 108.5, 127.6, 127.8, 128.1, 128.9, 129.0, 129.2, 136.1, 136.2, 139.1，142.8，156.0，178.3，195.8; HRMS 巧SI-TOF) m/z: Calcd. for C31H32化Na〇2 [M+Na]+: 487.2361;化und: 487.2365. 本實施例制備化合物3ca:黃色固體，烙點：131.3-132.2 DC,產率88%; 12:1 dr;核 磁共振和高分辨質譜測試等結果如下:1h NMR (CDC13, 400 MHz) S: 1.55 (S，3H), 1.66 (S, 3H), 2.26 (S, 3H), 2.30 (S, 3H), 3.39-3.43 (m, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.82 (d, J = 9.8 Hz, IH), 4.29-4.36 (m, IH), 5.57 (s, IH), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.04-7.06 (m, IH), 7.09-7.16 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.38-7.43 (m, 5H), 7.53-7.57 (m, 2H); "C NMR (CDCI3， 100 MHz) S: 20.5， 21.0， 27.4, 35.1, 43.3, 61.1, 68.6, 73.6, 108.9, 123.3, 123.9, 126.3, 126.6, 126.9, 128.1, 128.2, 128.9, 129.2, 129.7, 136.2, 139.1, 156.0, 177.5, 195.8; HRMS 化SI-TOF) m/z: Calcd. for C30出oN2Na〇2 [M+Na] + : 473.2205;化und: 473.2209. 本實施例制備化合物3da:黃色油狀物，產率79%; 10:1 dr;核磁共振和高分辨質譜 測試等結果如下:1h NMR (CDC13, 400 MHz) S: 1.50 (S, 3H), 1.57 (S, 3H), 2.11 (S, 3H), 2.30 (S, 3H), 3.25 (S, 3H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.71 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.26-4.32 (m, IH), 5.41 (s, IH), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, IH), 6.86 (s, IH), 7.00-7.03 (m, IH), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22-7.27 (IH), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13c NMR (CDCI3， 100 MHz) S: 20.3， 21.0， 26.2， 27.1, 35.1, 43.0, 61.2, 68.2, 73.8, 107.6, 122.8, 123.7, 126.3, 128.0, 128.1, 128.5， 129.1， 129.2， 136.1， 139.4， 155.5， 177.7， 195.8; HRMS 化SI-TOF) m/z: Caled. for C25出8N2Na〇2 [M+Na] + : 411.2048;化und: 411.2045. 本實施例制備化合物3ea:黃色固體，烙點：202.8-203.7 DC,產率77%; 10:1 dr;核 磁共振和高分辨質譜測試等結果如下:1h NMR (CDC13，400 MHz) S: 1.51 (S，3H), 1.62 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.36-3.40 (m, 1H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.72 (d, J = 9.8 Hz, IH), 4.27-4.34 (m, IH), 5.53 (s, IH), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, IH), 6.97 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.81 (br s, IH); "C 醒R (CDCI3，100 MHz) 5: 20.4，21.0， 27.1, 35.2, 43.1, 61.0, 68.0, 74.0, 109.3, 123.7, 127.1, 127.5, 128.0, 129.2, 129.4， 132.3， 136.1， 138.4， 139.3， 155.7， 180.5， 195.9; HRMS 化SI-TOF) m/z: Caled. for C25出8N2Na〇2 [M+Na] + : 411.2048;化und: 411.2049. 本實施例制備化合物3fa:黃色固體，烙點：206.3--207.2 DC