一種多取代喹喔啉衍生物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種多取代喹喔啉衍生物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 喹喔啉衍生物是一類重要的具有苯并吡嗪類雜環化合物，具有廣泛的生物活性， 在抗腫瘤、抗抑郁、抗炎以及抗HIV病毒藥物中均具有重要的應用價值。因此，喹喔啉化合物 及其類似物的新合成方法研究具有重要的運用價值，受到相關領域科研工作者的關注。
[0003] 傳統喹喔啉化合物的合成主要通過鄰苯二胺與1，2_二羰基化合物的雙脫水縮合 反應得到。在該方法中，當不對稱的鄰苯二胺與不對稱1，2-二羰基化合物反應時，反應的區 域選擇性無法控制，通常得到異構體，而非單一產物。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在于克服現有技術缺陷，提供一種多取代喹喔啉衍生物的制備方 法。
[0005] 本發明的具體技術方案如下：
[0006] -種多取代喹喔啉衍生物的制備方法，所制備的多取代喹喔啉衍生物的結構式如 下：
[0007]
12345678 其中，R1為氫、鹵素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基； 2 R2為氫、鹵素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基； 3
[0010] R3為氫、鹵素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基； 4
[0011 ] R4為氫滷素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基； 5 R5為氫、鹵素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基； 6
[0013] R6為氫、鹵素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基； 7
[0014]該方法的反應方程式如下： 8
[0016] 所述溶劑一為水、甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯;所述溶劑二為二甲亞砜、N，N-二甲基 甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮。
[0017] 在本發明的一個優選實施方案中包括如下步驟：
[0018] (1)將相應的炔酮或其衍生物、相應的鄰苯二胺或其衍生物和溶劑一置于反應容 器中，于48~85°C反應4~22h;
[0019] (2)將步驟（1)所得物料中的溶劑一蒸干，加入堿和溶劑二，于20~55°C反應1~ 6h，反應完成后加入適量水或氯化鈉溶液終止反應；
[0020] (3)將步驟(2)的反應產物用乙酸乙酯稀釋后，再經水洗，得有機相；
[0021] (4)將步驟(3)所得有機相經干燥、過濾、濃縮和柱層析純化，得到所述多取代喹喔 啉衍生物；
[0022] 其中，相應的炔酮或其衍生物、相應的鄰苯二胺或其衍生物及堿的摩爾比為1:1~ 1.5:1.5~2.5，每摩爾相應的炔酮或其衍生物對應2~12L溶劑一和2~12L溶劑二。
[0023] 在本發明的一個優選實施方案中，所述相應的炔酮或其衍生物與相應的鄰苯二胺 或其衍生物的摩爾比為1:1.2。
[0024] 在本發明的一個優選實施方案中，每摩爾所述相應的炔酮或其衍生物對應3~10L 溶劑一和3~10L溶劑二。
[0025] 在本發明的一個優選實施方案中，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、叔 丁醇鈉、甲醇鈉或碳酸銫。
[0026]在本發明的一個優選實施方案中，所述步驟（1)的反應溫度為50~80°C，反應時間 為5~20h。
[0027] 在本發明的一個優選實施方案中，所述步驟(2)的反應溫度為20~50°C，反應時間 為1~5h。
[0028] 本發明的有益效果是：
[0029] 1、本發明能夠合成其他方法不易得到的具有多種取代基的喹喔啉衍生物；
[0030] 2、本發明的方法所用原料易得，收率高，反應條件溫和，反應時間短，底物范圍廣， 反應專一性強，后處理簡便且綠色。
【具體實施方式】
[0031] 以下通過【具體實施方式】對本發明的技術方案進行進一步的說明和描述。
[0032] 實施例1
[0033] 2，3_二苯基喹喔啉的制備
[0034]
[0035] 將1，3-二苯基內-2-炔-1-酮0 · 5mmol，鄰苯二胺0 · 6mmol，甲醇5mL加入10mL的反應 管中，置于50°C的油浴中，反應24h;蒸去甲醇，加入氫氧化鉀lmmo 1，二甲亞砜3mL，置于20°C 的油浴中，反應5h。加入適量水或氯化鈉溶液停止反應，冷卻至室溫。反應液乙酸乙酯稀釋， 水洗三次，有機相用無水Na2S0 4干燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到112.8mg目標產物，收率為 80%。該化合物的核磁表征如下：4 NMR(400MHz,αχη3)δ8· 23-8. ll(m，2H) ,7.80-7 ·74(ι?， 2H)，7.57-7.48(m，4H)，7.39-7.30(m，6H) ;1C 匪R(100MHz，CDC13)S153.4，141.2，139.0， 129.9,129.8,129.2,128.7,128.2.。
[0036] 實施例2
[0037] 5-甲基-2,3-二苯基喹喔啉的制備
[0038] ~ ΙΜ
ΠI
[0039] 將1，3_二苯基丙_2_塊-1-酬0 · 5mmol，3-甲基鄰苯二胺0 · 6mmol，乙醇3mL加入10mL 的反應管中，置于80°C的油浴中，反應24h;蒸去乙醇，加入氫氧化鉀lmmol，N-甲基吡咯烷酮 2mL，置于30°C的油浴中，反應5h。加入適量水或氯化鈉溶液停止反應，冷卻至室溫。反應液 乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機相用無水Na 2S04干燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到91.8mg目 標產物，收率為62 %。該化合物的核磁表征如下:4 NMR(400MHz，CDC13)S8.00(d，J = 8.2Hz， 1H)，7.69-7.48(m，6H)，7.33(dd，J=12.4,5·1Hz，6H)，2.86(s，3H); 13C NMR(100MHz，CDC13) δ152·8，151.7,141.1,140.4,139.4,139.3,137.6,130.1,129.8,129.7,128.7,128.3, 128.1,126.9,17.l〇
[0040] 實施例3
[0041 ] 5-甲基-2,3-二苯基喹喔啉的制備
[0042]
[0043] 將1,3_二苯基丙_2_塊-1-酬0 · 5mmol ,4-甲基鄰苯二胺0 · 6mmol，異丙醇5mL加入 10mL的反應管中，置于60°C的油浴中，反應18h;蒸去異丙醇，加入叔丁醇鉀lmmol，二甲亞砜 3mL，置于25°C的油浴中，反應2h。加入適量水或氯化鈉溶液停止反應，冷卻至室溫。反應液 乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機相用無水Na 2S〇4干燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到93.2mg目 標產物，收率為63 %。該化合物的核磁表征如下:4 NMR(400MHz，CDC13)S8.06(d，J = 8.5Hz， 1H)，7.95(s，lH)，7.60(dd，J=8.6，1.8Hz，lH)，7.54-7.46(m，4H)，7.38-7.30(m，6H),2.61 (s，3H); 13C NMR(100MHz，CDC13)S153.3,152.6,141.3,140.5,139.7,139.2,132.3,129.8， 129.8,128.7,128.7,128.6,128.2,128.0,21.9。
[0044] 實施例4
[0045] 6-氟-2,3-二苯基喹喔啉的制備
[0046]
[0047] 將1，3_二苯基丙_2_塊-1-酬0 · 5mmol，4_氣鄰苯二胺0 · 6mmol，甲醇1 · 5mL加入 10mL 的反應管中，置于60°C的油浴中，反應18h;蒸去甲醇，加入叔丁醇鉀lmmo 1，N，N-二甲基甲酰 胺5mL，置于30°C的油浴中，反應5h。加入適量水或氯化鈉溶液停止反應，冷卻至室溫。反應 液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機相用無水Na 2S〇4干燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到108. Omg 目標產物，收率為72%。該化合物的核磁表征如下：1!1匪1?(4001取，0(：13)68.17((1(1，了 = 9.2,5.7Hz，lH)，7.80(dd，J=9.2,2.8Hz，lH)，7.60-7.48(m，5H)，7.43-7.29(m，6H). 13C NMR (ΙΟΟΜΗζ，αχη3)δ164· 1，161 ·6，154.2，152.8(d，J = 3.2Hz)，141.9(d，J= 13 ·3Ηζ) ,138.8, 138·7，138.4(d，J = 0.6Hz)，131.2(d，J= 10·1Ηz) ,129.8,129.8,129.0128.9,128.3,120.3 (d ,J = 26.1Hz),112.6(d ,J = 21.5Hz)〇
[0048] 實施例5
[0049] 6-氯-2,3-二苯基喹喔啉的制備
[0050]
[0051 ] 將1,3-二苯基丙-2-炔-1-酮0 · 5mmol, 4-氯鄰苯二胺0 · 6mmol,水4mL加入10mL的反 應管中，置于80°C的油浴中，反應18h;蒸去水，加入叔丁醇鈉 lmmol，N，N-二甲基甲酰胺5mL， 置于20°C的油浴中，反應5h。加入適量水或氯化鈉溶液停止反應，冷卻至室溫。反應液乙酸 乙酯稀釋，水洗三次，有機相用無水Na 2S04干燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到91.6mg目標產 物，收率為58 %。該化合物的核磁表征如下:4 NMR(400MHz，CDC13) δ8 · 17 (d，J = 2 · 2Hz，1H)， 8.10(d，J =