一種光學純的芳烴β-氨基醇的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種光學純的芳烴β-氨基醇的制備方法，屬于化學合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 如式1所示的光學純的芳經β-氨基醇和DPP-1V抑制劑奧格列汀Omar igliptin、選 擇性CETP抑制劑安塞曲匹Anacetrapib及藥物伊培沙宗Ipenoxazone等藥物的中間體，是一 類重要的醫藥中間體，廣泛用于藥物的合成。
[0003]
[0004] 關于取代的光學純的芳烴β-氨基醇已經報道的常用合成路線，通過henry反應，如 式2所示，從苯甲醛（1)為起始物料，與硝基乙烷親核取代反應生成β_硝基醇化合物(2)，化 合物(2)還原為氨基，即得消旋的芳烴取代的β-氨基醇，要得到光學純產物，需通過拆分得 到;該方法雖然簡潔，但是其應用范圍有限，主要是因為用于其手性拆分的底物效果好的較 少，且柝分收鑾很低"
[0005:
[0006] 如Takanori Ogawa等，用負載于納米碳管的釹/鈉不對稱催化劑，不對稱催化 Henry反應，以e.e>99%高選擇性的得到反式產物。合成路線如下式3所示，該合成方法存在 以下缺點，催化劑沒商業化、不易獲得，而且在較低溫度:-60°C反應，收率較低，難以實現工 業化。
[0007]
[0008] Sharpless不對稱氨羥化反應，該可將烯烴直接轉化成為手性β-氨基醇類化合物。 對于有些烯烴，Sharpless不對稱氨烴羥化反應具有20:1的高區域選擇性和>98%e.e.的高 對映選擇性。
[0009]
[00?0] 另有文獻報道，通過Sharpless不對稱氨輕化反應如下式5所示。稀經經Sharpless 不對稱雙羥后，得到手性的雙羥基化合物10,環合為環氧丙烷類化合物8;然后疊氮化鈉選 擇性開環得到化合物9，氫化還原得目標物手性β-氨基醇類化合物10。
[0011]
[0012] 無論通過Sharpless不對稱氨輕化反應或Sharpless不對稱氨輕化反應都通常使 用手性配體，如式6所示，且羥基源來gK20s02(0H)4。由此可以看出以上兩種方法不太適用 于工業化生產。
[0013:
[0014] 如W02006014357中所述，用于選擇性CETP抑制劑安塞曲匹Anacetrapib的合成，涉 及手性氨基醇類化合物做為中間體，以CBZ-L-丙氨酸，式7中的化合物11為起始原料，與 weinreb胺鹽酸鹽縮合得酰胺，式7中的化合物12,與3,5_雙(三氟甲基)溴苯經格氏反應，得 氨基酮，式7中的化合物13,再被異丙醇鋁還原并環化得關鍵中間體14,手性β-氨基醇類化 合物。反應過程如式7所示。
[0015] 該合成方法雖然簡單，但化合物4易消旋化，不適合長時間保存。且步驟1中，使用 到大量的縮合試劑，導致生產成本大幅升高。
[0016]
[0017] 關于美國默克公司研發的DPP-IV抑制劑奧格列汀Omarigliptin的合成US2009/ 0187028，合成路線如下式8所示。與安塞曲匹41^〇61:抑口;[13的合成類似，不同之處在于因難 以得到光學純氨基酸，化合物16，通過Ruc 1 (n6-arene) ((R，R) -DPEN)催化的不對稱還原消 旋的氨某酮，化合物〗9，得剞其#鍵中間休20，豐件β-氣某醇類化合物"
DMF
[0018]
[0019] 上述各個合成方法都存在一定缺陷，因此有必要開發一種新方法來制備如光學純 的芳烴β_氨基醇等藥物中間體，從而有助于降低該類藥物的生產成本。
【發明內容】
[0020] 本發明的目的是克服現有技術的上述缺點，提供一種物料廉價易得有利于降低成 本、制備工藝簡單，所得中間體結構穩定的醫藥中間體式I化合物的制備方法。
[0021]
[0022]其中R1為苯環上多位點取代的取代或未取代的C1-C6烷基，
[0023]如、2、5位取代的三氟甲基或2、4位取代的氟等；
[0024] 其中R2為取代或未取代的C1-C6烷基;如、甲基、乙基、異丁基等；
[0025] 其中PG為保護基團，如CBZ-、B0C-等；
[0026] 為達到上述目的，本發明采用以下方案：
[0027] -種光學純的芳烴β-氨基醇的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
[0028] A、D或L-氨基酸起始物料與氯甲酸芐酯CBz-Cl或B0C酐酸反應得化合物1-1;
[0029] B、將化合物1-1用多聚甲醛在溶劑A中回流脫水得到化合物1-2;
[0030] C、將化合物1-2于格氏試劑反應，稀鹽酸處理得到化合物1-3;
[0031] D、化合物1-3用異丙醇鋁催化還原即可。
[0032] 如上所述的一種光學純的芳烴β-氨基醇的制備方法，其特征在于步驟A中化合物 1-1的合成中在堿做縛酸劑下進行。
[0033] 如上所述的一種光學純的芳烴β-氨基醇的制備方法，其特征在于步驟B中化合物 1-2的合成具體步驟：
[0034] 將化合物1-1、多聚甲醛及催化量的對甲基苯磺酸一水合物于甲苯中回流，分水器 分水;2~6小時反應結束，冷卻反應液至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，有機層用 飽和食鹽水洗滌;減壓蒸除甲苯得白色結晶，即得化合物1-2;其中化合物1-1與多聚甲醛的 質量比為3:1-6。
[0035] 如上所述的一種光學純的芳烴β-氨基醇的制備方法，其特征在于步驟C中所述的 格氏試劑通過以下方法制備：
[0036]惰性氣保護下，將含取代基辦的溴代苯溶于無水溶劑Α中，-10°C~0°C下滴加與底 物摩爾比為1.5~2.5當量的異丙基氯化鎂或異丙基氯化鋰，滴加完畢，保溫攪拌0.5~2.0 小時，即得格氏試劑。
[0037] 如上所述的一種光學純的芳烴β-氨基醇的制備方法，其特征在于步驟C中所述的 格氏試劑通過以下方法制備：
[0038] 惰性氣保護下，在無水溶劑Α中加入鎂肩和溴乙烷，室溫下攪拌0.5小時，在回流 下，滴加含取代基R1的溴代苯，滴加速度保持反應微沸騰；滴加完畢繼續回流〇. 5~1.0小 時，即得格氏試劑。
[0039] 如上所述的一種光學純的芳烴β-氨基醇的制備方法，其特征在于步驟C中化合物 1-3的合成具體步驟：
[0040] 將步驟Β所得化合物1-2溶于無水溶劑Α，惰性氣保護下，-20°c~-10°c下滴加上述 制備的格氏試劑，滴加完畢，保溫反應;反應完畢，加入1M~3M的鹽酸淬滅，并緩慢升溫至室 溫攪拌2~4小時;有機溶劑B萃取，干燥，減壓蒸干溶劑得1-3;其中格氏試劑與化合物(1-2) 的當量比為1~2:1
[0041 ]如上所述的一種光學純的芳烴β-氨基醇的制備方法，其特征在于步驟D中化合物 1-3用異丙醇鋁催化還原的具體過程：
[0042]惰性氣保護下，將化合物1-3溶于異丙醇與甲苯的混合液中，加入0.3~1.0當量的 異丙醇鋁，在30°C~50°C下反應，TLC監測反應完畢，冷卻至室溫，加入1~3Μ的稀鹽酸淬滅 反應，分液，有機層依次用碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，減壓蒸除溶劑，得化合物I，其中 異丙醇與甲苯的體積比2/3，底物化合物1-3質量與混合液的體積比為1:3~6。
[0043] 如上所述的一種光學純的芳烴β-氨基醇的制備方法，其特征在于所述無水溶劑A 為乙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯中的一種或兩種以上的混合物。
[0044] 如上所述的一種光學純的芳烴β-氨基醇的制備方法，其特征在于所述有機溶劑B 為甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一種或兩種以上的混合物。
[0045] 如上所述的一種光學純的芳烴β_氨基醇的制備方法，其特征在于所述醫藥中間體 為芳烴氨基醇、DPP-IV抑制劑奧格列汀中間體或和選擇性CETP抑制劑安塞曲匹中間體中 的一種。
[0046] -、本發明中制備式I所示芳烴β-氨基醇，按以下方法進行：
[0047]
[0048]其中R1為苯環上多位點取代的取代或未取代的C1-C6烷基，如、2、5位取代的三氟 甲基或2、4位取代的氟等；
[0049] 其中R2為取代或未取代的C1-C6烷基;如、甲基、乙基、異丁基等；
[0050] 其中PG為保護基團，如CBZ-、B0C-等；
[0051 ] 步驟如下：
[0052]以市售便宜易得的D或L-氨基酸用氯甲酸芐酯CBz-Cl保護或B0C酐酸保護氨基得 到化合物1-1;將化合物1-1用多聚甲醛在溶劑A中回流脫水，得到化合物1-2;將化合物1-2 于格氏試劑反應，稀鹽酸處理得到化合物1-3;化合物1-3用異丙醇鋁催化還原得到絕對構 型的芳烴β-氨基醇I。
[0053]
[0054]上述取代的光學純的β_氨基醇的制備方法具體步驟如下：
[0055]步驟一
[0056]
[0057] 化合物1-1的合成為相應的氨基酸在堿做縛酸劑下，與CBzCl或B0C酸酐反應，簡單 易得;將化合物1-1、多聚甲醛及催化量的對甲基苯磺酸一水合物于甲苯中回流，分水器分 水;約2~6小時反應結束，冷卻反應液至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，有機層用 飽和食鹽水洗滌;減壓蒸除甲苯得白色結晶，為化合物1-2。其中化合物1-1與多聚甲醛的質 量比為3:1-6;
[0058] 擊驟一
[0059]
[0060]格氏試劑的制備：
[0061 ]方法一、惰性氣保護下，將含取代基心的溴代苯溶于無水溶劑A中，-10 °C~0 °C的 低溫下滴加與底物摩爾比為1.5~2.5當量的異丙基氯化鎂或異丙基氯化鎂氯化鋰，滴加完 畢，保溫攪拌0.5~2.0小時，即得格氏試劑，備用；
[0062]方法二、惰性氣保護下，在無水溶劑A中加入鎂肩和溴乙烷，室溫下攪拌0.5小時， 在回流下，滴加含取代基R1的溴代苯的溶劑A溶液，滴加速度保持反應微沸騰;滴加完畢繼 續回流0.5~1.0小時，即得格氏試劑，備用；