一種連續合成4-氯乙酰乙酸酯類的方法
【專利說明】一種連續合成4-氯乙酰乙酸酯類的方法
[技術領域]
[0001] 本發明屬于有機分子合成技術領域，具體地說是一種連續合成4-氯乙酰乙酸酯類 的方法。
[【背景技術】]
[0002] 4-氯乙酰乙酸乙酯是生產心腦血管藥氮氯地平、阿托伐他汀鈣，β-內酰胺內抗生 素頭孢克肟、頭孢他定等藥物的重要中間體。
[0003]
[0004] 4-氯乙酰乙酸乙酯反應方程式
[0005] 目前生產方法(公開號cnl02746151、cnl01007793)主要是:雙烯酮溶液在-15~-30°C，通入氯氣，低溫攪拌，反應結束后，加入醇類進行酯化反應，反應結束經后處理精餾得 到產品收率為80~88%。此工藝是低溫間歇反應，均勻控溫較難，氯氣與產物接觸時間過 長，容易生產其他的氯代化合物，例如：2_氯乙酰乙酸乙酯，2,4_二氯乙酰乙酸乙酯，2,4,4_ 三氯乙酰乙酸乙酯等。而4-氯乙酰乙酸乙酯是熱敏性物質，為控制溫度，保護4-氯乙酰乙酸 乙酯不被破壞，精餾時雜質難以分離，影響收率及純度。
[0006] 為提高收率，提高反應選擇性，專利W0 2012146604對間歇反應工藝進行了改進， 采用刮板降膜反應器進行連續氯化反應，同時將得到4-氯乙酰乙酰氯與醇進行連續酯化反 應。相比間歇工藝，該方法采用的工藝提高了反應選擇性，提高了收率，同時降低了能耗。但 這一方法合成的初品中二氯代雜質仍然較多，為產品的后續分離帶來了困難;同時，刮板降 膜反應器中刮板需要在轉動狀態下才能使反應液成膜，因此反應器的實際有效冷卻面積較 小，設備的利用率較低。
[0007] 因此，若能提供一種合成4-氯乙酰乙酸酯類的方法，以克服上述反應合成4-氯乙 酰乙酸乙酯等的不足，將具有非常重要的意義。
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【發明內容】
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[0008] 本發明的目的就是要解決上述的不足而提供一種綠色、高效的連續合成4-氯乙酰 乙酸酯類的方法，可縮短反應時間，降低能耗，控制多氯代物，提高反應選擇性，使精餾相對 容易，提高了產品收率和純度。
[0009] 為實現上述目的設計一種連續合成4-氯乙酰乙酸酯類的方法，包括以下步驟：1) 將配制好的雙烯酮溶液冷卻后，通過計量栗栗入降膜反應器，并通過液體分配器使其均勻 成膜從塔頂流下進入降膜反應器中，同時，通過氣體流量計控制氯氣流量，按比例要求通過 氣體分配器將氯氣通入到降膜反應器中，雙烯酮與氯氣在降膜反應器表面進行反應，通過 降膜反應器外套冷卻液冷卻來控制反應的溫度;2)氯化反應結束后，氯化反應液從降膜反 應器的塔底流出，通過氣液分離器進入酯化反應釜，同時向酯化反應釜中按比例栗入醇，氯 化反應液與醇混合進行酯化反應，并控制在合適的反應溫度下保溫攪拌，然后溢流到下一 個酯化反應釜中繼續反應，直到反應完成，反應過程產生的氯化氫氣體用水吸收，反應結束 后，水洗，加入堿溶液中和除去反應液中殘余氯化氫，有機相進行蒸餾回收溶劑及過量醇原 料后得到粗品，粗品精餾得到乙酰乙酸酯類副產物與含量大于99%的4-氯乙酰乙酸酯類產 品。
[0010] 步驟1)中，所述雙烯酮溶液由雙乙烯酮與溶劑混合后配制而成，所述溶劑為二氯 甲烷、三氯甲烷，四氯化碳或1、1-二氯甲烷。
[0011] 步驟1)中，所述雙烯酮溶液的濃度為5-30%，所述雙烯酮溶液的冷卻溫度為-15-15。。。
[0012] 步驟1)中，所述液體分配器材質為聚四氟、鎳、鎳質合金、哈氏合金或316L不銹鋼， 所述液體分配器與降膜反應器貼緊嚴密，所述液體分配器表面分配孔道成45度角均勻分 布，所述液體分配器上部形成的液層不超過50_。
[0013] 步驟1)中，所述氯氣分配器材質為聚四氟、鎳、鎳質合金或哈氏合金管，所述氯氣 分配器的管壁上開設有均勻分布的成十字交叉的孔，所述孔的孔徑為〇.l-lmm，所述孔的數 量為0-60個。
[0014] 步驟1)中，所述氯氣與雙烯酮的摩爾配比為0.85:1-1.02:1。
[0015]步驟1)中，所述氯氣與雙烯酮氯化反應的溫度為-15-30°C。
[0016] 步驟2)中，所述醇為甲醇、乙醇或異丙醇，所述醇與雙烯酮摩爾之比為1:1-1: 1.05〇
[0017]步驟2)中，酯化反應的溫度為-10-30°C，保溫攪拌的反應時間為2_3h。
[0018] 步驟2)中，中和除去殘余氯化氫所用的堿溶液為碳酸氫鈉溶液或碳酸鈉溶液。
[0019] 本發明同現有技術相比，為了克服現有技術反應合成4-氯乙酰乙酸乙酯等的不 足，采用降膜反應器進行連續氯化反應，其與刮板降膜反應器相比，本發明所述的降膜是依 靠反應液自身重力在反應器表面成膜，不需要外來動力，同時，這一降膜反應器體積小，反 應時有效冷卻面積大，可以更高效控制反應溫度，從而相比刮板降膜反應器，本發明采用重 力自然降膜反應器可縮短反應時間，降低了能耗，控制多氯代物，提高反應選擇性，使精餾 相對容易，提高了產品收率和純度;此外，本發明通過控制氯氣與雙烯酮的比例、以及縮短 氯氣與產品反應接觸的時間，從而降低了二氯代副產物的產生，提高了收率和產品的質量， 解決了反應時反應溫度低、能耗高，氯氣與產品接觸時間過長，產生過多的多氯雜質的問 題。
[【附圖說明】]
[0020]圖1是本發明的流程不意圖；
[0021]圖2是本發明中降膜反應器的結構示意圖；
[0022]圖3是圖2中I處的局部放大示意圖；
[0023]圖中：1、氣體進口 2、液體進口 3、氣管4、塞子5、螺紋6、液體分布頭7、夾套進 出口 8、氯氣分配器9、管內要求鏡面10、悶頭11、孔。
[【具體實施方式】]
[0024]本發明提供了一種連續合成4-氯乙酰乙酸酯類的方法，包括以下步驟：1)將配制 好的雙烯酮溶液冷卻后，該雙烯酮溶液可由雙乙烯酮與溶劑混合后配制而成，溶劑為二氯 甲烷、三氯甲烷，四氯化碳或1、1_二氯甲烷，雙烯酮溶液的濃度為5-30%，雙烯酮溶液的冷 卻溫度為-15-15Γ，通過計量栗栗入降膜反應器，并通過液體分配器使其均勻成膜從塔頂 流下進入降膜反應器中，同時，通過氣體流量計控制氯氣流量，按比例要求通過氣體分配器 將氯氣通入到降膜反應器中，氯氣與雙烯酮的摩爾配比為0.85:1-1.02:1，雙烯酮與氯氣在 降膜反應器表面進行反應，反應溫度為-15-30°C，通過降膜反應器外套冷卻液冷卻來控制 反應的溫度;2)氯化反應結束后，氯化反應液從降膜反應器的塔底流出，通過氣液分離器進 入酯化反應釜，同時向酯化反應釜中按比例栗入不同醇（甲醇、乙醇或異丙醇），醇與雙烯酮 摩爾之比為1:1-1:1.05，氯化反應液與醇混合進行酯化反應，酯化反應的溫度為-10-30°C， 并控制在合適的反應溫度下保溫攪拌，保溫攪拌的反應時間為2-3h，然后溢流到下一個酯 化反應釜中繼續反應，直到反應完成，反應過程產生的氯化氫氣體用水吸收，反應結束后， 水洗，加入堿溶液(碳酸氫鈉溶液或碳酸鈉溶液）中和除去反應液中殘余氯化氫，有機相進 行蒸餾回收溶劑及過量醇原料后得到粗品，粗品精餾得到乙酰乙酸酯類副產物與含量大于 99 %的4-氯乙酰乙酸酯類產品。
[0025] 其中，液體分配器材質為聚四氟、鎳、鎳質合金、哈氏合金或316L不銹鋼，液體分配 器與降膜反應器貼緊嚴密，液體分配器表面分配孔道成45度角均勻分布，孔道多少根據反 應器直徑與雙烯酮溶液流量相關，以液體能通過分布器且在分布器上部形成的液層不超過 50mm為準。氯氣分配器材質為聚四氟、鎳、鎳質合金或哈氏合金管，氯氣分配器的管壁上開 設有成十字交叉(90度夾角）的孔，孔均勻分布，孔的孔徑為0.卜1mm，孔的數量為0-60個，開 孔數與孔徑相關。
[0026] 如附圖2所示，為本發明中降膜反應器的結構示意圖，其上端設有氣體進口 1和液 體進口 2，液體進口處設有塞子4，塞子下方設有液體分布頭6，氣管3插入降膜反應器中，并 與氯氣分配器8相連，氯氣分配器底端設有悶頭10,降膜反應器側壁上設有夾套進出口 7;附 圖3為氯氣分配器的局部放大圖，圖中可見均勻分布的孔11。
[0027]為了使本領域技術人員更好地理解本發明，以下通過具體實施例對本發明做進一 步說明：
[0028] 實施例1
[0029] 雙乙烯酮與二氯甲烷混合后配制成含雙烯酮約7.68~7.70%的溶液，冷卻至-5~ 〇°C，配置好的雙烯酮溶液通過聚四氟分配器(分配器上部30mm)進入用-5~0°C冷媒冷卻的 降膜反應器中，流量為50ml/min，氯氣通過氣相分布管(聚四氟，開孔數40,孔徑0.4mm)進入 反應器，流量75L/h;雙烯酮與氯氣摩爾配比為1.00:0.97( ±0.02);未反應氯氣等氣相進入 尾氣吸收器;反應液流出反應器后，通過氣液分離器進入酯化反應器。
[0030]氯化反應液進入酯化反應器即與