一種埃索美拉唑及其鹽的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及醫藥技術領域，尤其設及一種埃索美拉挫及其鹽的制備方法。
【背景技術】
[0002] 某些亞諷類化合物具有抑制H+,K+-ATP酶的活性，俗稱為質子累抑制劑，能有效地 抑制胃酸的分泌，已被廣泛用于治療胃酸分泌過多引起的胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食 管炎等有關的消化系統疾病。已在國內外上市的質子累抑制劑有奧美拉挫、蘭索拉挫、泮托 拉挫、雷貝拉挫、處于臨床研究階段的有泰妥拉挫。該類藥物分子具有2-[ [(2-化晚基）甲 基]亞橫酷基]-IH苯并咪挫結構或結構相關的亞諷類結構，硫原子是立體異構中屯、，因此， 運些藥物是兩種單一對映體左旋(-)體和右旋(+ )體即S-型和R-型的外消旋體混合物。埃索 美拉挫是奧美拉挫的S-異構體，其化學名稱為：5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲 基-2-化晚基）甲基）亞硫酷基)-lH-苯并咪挫，分子式為:Ci7出9N3O3S，為第一個上市的手性 質子累抑制劑，和奧美拉挫相比，具有更好的安全性和療效，在臨床應用上比消旋體奧美拉 挫具有明顯的優勢。因此，埃索美拉挫比奧美拉挫具有更好的市場前景。
[0003] 埃索美拉挫通過成鹽修飾可得到埃索美拉挫鹽，常見的埃索美拉挫鹽主要有埃索 美拉挫鋼、埃索美拉挫鐘、埃索美拉挫儀，埃索美拉挫鹽能夠降低對機體的刺激性，并且在 機體中具有良好的溶解性，提高生物利用度，從而能夠產生更理想的藥理作用。
[0004] 目前，埃索美拉挫鹽主要通過埃索美拉挫成鹽得到，因此，埃索美拉挫的制備方法 不僅影響埃索美拉挫的收率和純度，而且影響埃索美拉挫鹽的收率和純度。埃索美拉挫的 制備方法有:外消旋體奧美拉挫拆分法、奧美拉挫硫酸物不對稱催化氧化法和生物化學氧 化法，但是由于外消旋體奧美拉挫拆分法會浪費一半的奧美拉挫，造成環境污染和經濟損 失，而且有光學活性的拆分劑價格也較昂貴，因此運種拆分法在工業上的大規模使用受到 限制;生物化學氧化法由于操作復雜且選擇性低，所W其應用也受到限制；目前常見的制備 埃索美拉挫的方法為奧美拉挫硫酸物不對稱催化氧化法，例如：國際專利申請W096/02535 公開了在手性雙齒配體酒石酸二乙醋與鐵金屬絡合物和堿存在下，用過氧化氨類衍生物氧 化奧美拉挫硫酸物得到S-奧美拉挫的方法；國際專利申請W003/089408描述了在手性單齒
[5] -( + )-扁桃酸醋與鐵或饑的絡合物催化下，同時在堿的存在下氧化奧美拉挫硫酸得到左 旋奧美拉挫的方法。但是，在上述制備過程中容易產生大量的雜質氮氧化物和諷，影響埃索 美拉挫及其鹽的收率及純度，難W實現工業化生產。
【發明內容】
[0005] 有鑒于此，本發明所要解決的技術問題在于提供一種埃索美拉挫及埃索美拉挫鹽 的制備新方法，本發明提供的埃索美拉挫及埃索美拉挫鹽立體選擇性高且制備方法簡單。
[0006] 本發明提供了 一種埃索美拉挫的制備方法，包括：
[0007] 將5-甲氧基-2-( ((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫基)-IH-苯并咪挫、 (lS，2S)-( + )-2-節氧基環己胺和催化劑IV(負載儘的夾屯、型錬鶴酸鹽)加入有機溶劑中反 應，得到反應液；
[0008] 向所述反應液中加入氧化劑，反應后得到埃索美拉挫。
[0009] 優選的，所述有機溶劑為乙酸乙醋、甲苯、乙臘或丙酬中一種。
[0010] 優選的，所述（lS，2S)-( + )-2-節氧基環己胺、催化劑IV和5-甲氧基-2-(((4-甲氧 基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫基)-lH-苯并咪挫的摩爾比為0.2~0.8:0.2~0.8:1。
[0011] 優選的，所述氧化劑為過氧化氨異丙苯或異丙基過氧化氨，并且5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基）硫基）-lH-苯并咪挫和氧化劑的摩爾比為1: 1.05- 1.1。
[0012] 與現有技術相比，本發明提供了一種埃索美拉挫的制備方法，was,2S)-( + )-2-節氧基環己胺作為手性配體，催化劑IV作為催化劑，對5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲 基-2-化晚基）甲基)硫基)-lH-苯并咪挫進行不對稱氧化制得埃索美拉挫；本發明W (1S， 2S)-( + )-2-節氧基環己胺作為手性配體，催化劑IV作為催化劑，在催化量的催化劑作用下 就可W制備得到具有非常好的立體選擇性的埃索美拉挫，并且避免了過氧氧化物諷和氮氧 化物的生成。
[001 ；3 ]本發明還提供了一種埃索美拉挫鋼的制備方法，包括：
[0014] 將5-甲氧基-2-( ((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫基)-lH-苯并咪挫、 (lS，2S)-( + )-2-節氧基環己胺、催化劑IV和加入有機溶劑中反應，得到反應液；
[0015] 向所述反應液中加入氧化劑，反應后得到埃索美拉挫；
[0016] 將所述埃索美拉挫與無機堿反應，得到埃索美拉挫鋼。
[0017]優選的，所述有機溶劑為乙酸乙醋、甲苯、乙臘或丙酬中一種。
[0018] 優選的，所述（lS，2S)-( + )-2-節氧基環己胺、催化劑IV和5-甲氧基-2-(((4-甲氧 基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫基)-lH-苯并咪挫的摩爾比為0.2~0.8:0.2~0.8:1。
[0019] 優選的，所述氧化劑為過氧化氨異丙苯或異丙基過氧化氨，并且5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基）硫基）-lH-苯并咪挫和氧化劑的摩爾比為1: 1.05- 1.1。
[0020] 優選的，所述的無機堿為氨氧化鋼、碳酸氨鋼、甲醇鋼或碳酸鋼中的一種。
[0021 ]本發明還提供了一種埃索美拉挫鐘的制備方法，包括：
[0022] 曰、將5-甲氧基-2-( ((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基）硫基）-lH-苯并咪 挫、（lS，2S)-( + )-2-節氧基環己胺、催化劑IV加入有機溶劑中反應，得到反應液；
[0023] b、向所述反應液中加入氯酸鐘，反應后得到埃索美拉挫鐘。
[0024] 優選的，所述（lS，2S)-( + )-2-節氧基環己胺、催化劑IV和5-甲氧基-2-(((4-甲氧 基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫基)-lH-苯并咪挫的摩爾比為0.2~0.8:0.2~0.8:1。
[0025] 優選的，所述有機溶劑為甲苯、乙酸乙醋、4-甲基-2-戊酬或四氨巧喃中一種。
[00%]優選的，所述步驟a具體包括：
[0027] 將5-甲氧基-2-( ((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫基)-lH-苯并咪挫溶 于有機溶劑中，再在50~60°C溫度條件下加入（lS，2S)-( + )-2-節氧基環己胺、催化劑IV，得 到反應液。
[00%]優選的，所述步驟b中，在O-ICTC條件下向所述反應液中加入氯酸鐘。
[0029]優選的，所述氯酸鐘與5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫 基)-lH-苯并咪挫的摩爾比為1.05~I. I: I。
[0030] 本發明還提供了一種埃索美拉挫儀的制備方法，將上述技術方案制備得到的埃索 美拉挫鹽和儀源在有機溶劑中反應，得到埃索美拉挫儀;所述埃索美拉挫鹽優選為埃索美 拉挫鐘或埃索美拉挫鋼;所述有機溶劑優選為甲醇，所述儀源優選為金屬儀;本發明對所述 反應的溫度沒有特殊要求，在室溫反應即可;在本發明中，為了使儀盡可能與埃索美拉挫鐘 或埃索美拉挫鋼充分反應，優選先將金屬儀溶解于甲醇中。
[0031] 在本發明中，所述埃索美拉挫儀可W為埃索美拉挫儀二水合物或埃索美拉挫儀= 水合物，所述埃索美拉挫儀=水合物為埃索美拉