一種鹽酸伊伐布雷定雜質及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及藥物技術領域，具體設及一種鹽酸伊伐布雷定雜質及其制備方法和應 用。
【背景技術】
[0002] 鹽酸伊伐布雷定（Ivabradine hy化ochloride)由法國施維雅公司研制，2006年在 愛爾蘭首批上市，對禁用或不耐受e受體阻斷劑、竇性屯、律正常的慢性穩定型屯、絞痛患者具 有明顯療效，臨床上可W用于治療各種屯、肌缺血，例如屯、絞痛、屯、肌梗塞和相關的節律素 亂，是一種治療前景非常廣闊的新一代屯、血管類藥物。其化學名稱為3-{3-[{[(7S)-3,4-二 甲氧基雙環[4.2.0]辛-1，3,5-;締-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-1，3,4,5-四氨-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮雜卓-2-剛鹽酸鹽，結構式如下：
[0003]
[0004] 已有多篇文獻和專利報道鹽酸伊伐布雷定的制備方法。發明人在工藝路線選擇研 究實驗過程中發現，不管是根據已有文獻和專利報道的制備方法還是自行研發的制備工 藝，在最終的制劑成品中均會有一種結構未知且含量較大的雜質，其產生無法通過制備工 藝的優化選擇而避免。而且，該雜質還具有熱敏性，在隨后的制劑穩定性實驗中發現，隨著 考察時間增長，該雜質含量逐漸增加，尤其是儲存溫度高于25°C時，該雜質含量明顯增加， 為制劑成品中含量最大的雜質，對制劑產品的安全性具有潛在風險。
【發明內容】
[0005] 本發明第一目的在于提供一種鹽酸伊伐布雷定雜質；
[0006] 另一目的在于提供該鹽酸伊伐布雷定雜質的制備方法；
[0007] 再一目的是提供該雜質在鹽酸伊伐布雷定原料及其制劑的質量控制中的應用。 [000引上述目的是通過如下技術方案實現的：
[0009] 一放]此而會化供害吿巫席目.右了航:娃欣IT
[0010]
[0011]所述鹽酸伊伐布雷定雜質的制備方法，包括如下步驟：
[0012]
[001引具體為；
[0014] 步驟A:起始物料n在弱堿催化條件下與草酸在極性非質子性溶劑中反應生成中 間體虹；
[0015] 步驟B:起始物料IV在適當的溶劑中與N-乙基-3-面代丙胺發生酷化反應生成中間 體V;
[0016] 步驟C:中間體V在適當的溶劑中進行幾基還原得到中間體VI;
[0017] 步驟D:中間體m在堿催化條件下在有機溶劑中與中間體VI反應生成中間體VD;
[0018] 步驟E:中間體VD與氯化氨飽和溶液在非質子性溶劑中反應生成目標產物I。
[0019] 進一步地，步驟A中所述弱堿選自二環己基碳二亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙 基)碳二亞胺鹽酸鹽、0-苯并S氮挫-N，N，N'，N'-四甲基脈四氣棚酸或N，N-幾基二咪挫；所 述極性非質子性溶劑選自乙臘、二氯甲燒、丙酬、N，N-二甲基甲酯胺。
[0020] 進一步地，步驟B所述適當的溶劑選自二氯甲燒、四氨巧喃、甲苯或乙酸乙醋。
[0021] 進一步地，步驟B所述N-乙基-3-面代丙胺面素原子為氣、氯、漠或艦。
[0022] 進一步地，步驟C所述適當的溶劑為四氨巧喃。
[0023] 進一步地，步驟C還原使用的還原劑為金屬棚氨化物或金屬氨化物，金屬棚氨化物 為棚氨化鐘或棚氨化鋼，金屬氨化物為四氨侶裡。
[0024] 進一步地，步驟D所述堿選自碳酸鐘、碳酸鋼、氨氧化鐘、氨氧化鋼、叔下醇鐘或= 乙胺;所述有機溶劑選自選自N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、二甲基亞諷、1,2-二 甲氧基乙燒。
[0025] 進一步地，步驟E所述非質子性溶劑選自乙酸、乙酸乙醋、乙臘或丙酬。
[0026] 所述鹽酸伊伐布雷定雜質在鹽酸伊伐布雷定原料及其制劑的質量控制中的應用。
[0027] 本發明的有益效果：
[0028] 本發明提供的鹽酸伊伐布雷定雜質可W用于鹽酸伊伐布雷定原料及其制劑的質 量控制，保證臨床使用產品的安全性和有效性。本發明提供的用于制備該鹽酸伊伐布雷定 雜質的方法操作簡單，反應條件溫和，能夠得到高純度的鹽酸伊伐布雷定雜質。
【具體實施方式】
[0029] 下面結合具體實施例詳細說明本發明的技術方案。
[0030] 實施例1:中間體虹的制備
[0031 ] 在500血乙臘中，加入起始物料n 50g(0.3mol)，草酸30g(0.33mol)，二環己基碳二 亞胺138g(0.67mol)，攬拌反應化。反應結束后，過濾，減壓蒸干濾液，殘留物用乙酸異丙醋 重結晶，得到類白色固體52g，即中間體虹，收率75%。
[0032] 實施例2:中間體虹的制備
[0033] 在500血二氯甲燒中，加入起始物料n 50g(0.3mol)，草酸30g(0.33mol)，二環己基 碳二亞胺138g(0.67mol)，攬拌反應化。反應結束后，過濾，減壓蒸干濾液，殘留物用乙酸異 丙醋重結晶，得到類白色固體56g，即中間體虹，收率81%。
[0034] 實施例3:中間體虹的制備
[00巧]在500血丙酬中，加入起始物料n 50g(0.3mol)，草酸30g(0.33mol)，二環己基碳二 亞胺138g(0.67mol)，攬拌反應化。反應結束后，過濾，減壓蒸干濾液，殘留物用乙酸異丙醋 重結晶，得到類白色固體49g，即中間體虹，收率71 %。
[0036] 實施例4:中間體虹的制備
[0037] 在500ml N，N-二甲基甲酯胺中，加入起始物料n50g(0.3mol)，草酸30g (0.33mol)，二環己基碳二亞胺138g(0.67mol)，攬拌反應化。反應結束后，過濾，減壓蒸干濾 液，殘留物用乙酸異丙醋重結晶，得到類白色固體50g，即中間體虹，收率72%。
[0038] 實施例1~4中，二環己基碳二亞胺還可W用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞 胺鹽酸鹽、0-苯并S氮挫-N，N，N'，N'-四甲基脈四氣棚酸或N，N-幾基二咪挫代替。
[0039] 實施例5:中間體V的制備
[0040] 在SOOmL反應瓶中，加入30.Og N-乙基-3-氯丙胺鹽酸鹽、200mL二氯甲燒和30mL 水，攬拌lOmin，再加入33.Og碳酸鋼，攬拌30min，過濾，二氯甲燒洗涂濾餅，濾液用無水硫酸 鋼干燥后得N-乙基-3-氯丙胺的二氯甲燒溶液，備用。
[0041 ] 在IL反應瓶中加入400mL二氯甲燒，攬拌下加入41.6g起始物料IV，42.5g二環己基 碳酷亞胺(DCC)，加畢攬拌lOmin，冰水浴降溫至10°C W下，滴加上步N-乙基-3-氯丙胺的二 氯甲燒溶液，控制加料速率使反應液溫度不超過10 °C，加料畢繼續于1 (TC~15 °C反應，有大 量白色固體產生，約化原料反應完全，過濾反應液，適量二氯甲燒洗濾餅，濾液蒸干溶劑，得 63.Og淺黃色固體，即為中間體V。
[0042] 其中，起始物料IV與N-乙基-3-氯丙胺反應所使用的溶劑二氯甲燒還可W用四氨 巧喃、甲苯或乙酸乙醋代替。
[0043] 實施例6:中間體VI的制備
[0044] 于SOOmL反應瓶中，惰性氣體保護，加入200mL無水四氨巧喃，9.Sg實施例5制備的 中間體V，攬拌溶解，室溫下分批向反應液中加入6.3g四氨侶裡，加料畢，于室溫下攬拌比， 再升溫至回流反應比，取樣點板原料反應完全，將反應液降溫至室溫，向反應液中緩慢滴加 IOmL水澤滅反應，再將反應液轉移至化燒杯中，加入SOOmL乙酸乙醋，再加入無水硫酸鋼攬 拌干燥化，過濾掉干燥劑后減壓蒸干溶劑，得9.Og白色固體，即中間體VI，產率96%。
[0045] 實施例7:中間體VI的制備
[0046] 于SOOmL反應瓶中，惰性氣體保護，加入200mL無水四氨巧喃，9.Sg實施例5制備的 中間體V，攬拌溶解，室溫下分批向反應液中加入6.7g棚氨化鐘，加料畢，于室溫下攬拌比， 再升溫至回流反應Ih，取樣點板原料反應完全，將反應液降溫至室溫，向反應液中緩慢滴加 IOmL水澤滅反應，再將反應液轉移至化燒杯中，加入SOOmL乙酸乙醋，再加入無水硫酸鋼攬 拌干燥化，過濾掉干燥劑后減壓蒸干溶劑，得9.2g白色固體，即中間體VI，產率98%。
[0047] 實施例8:中間體VI的制備
[004引于SOOmL反應瓶中，惰性氣體保護，加入200mL無水四氨巧喃，9.Sg實施例5制備的 中間體V，攬拌溶解，室溫下分批向反應液中加入6.5g棚氨化鋼，加料畢，于室溫下攬拌Ih， 再升溫至回流反應比，取樣點板原料反應完全，將反應液降溫至室溫，向反應液中緩慢滴加 IOmL水澤滅反應，再將反應液轉移至化燒杯中，加入SOOmL乙酸乙醋，再加入無水硫酸鋼攬 拌干燥化，過濾掉干燥劑后減壓蒸干溶劑，得8.Sg白色固體，即中間體VI，產率94%。
[0049] 實施例9:中間體VD的制備
[(K)加]在500ml N，N-二甲基甲酯胺中，加入中間體虹49g(0.208mol)和叔下醇鐘30.4g (0.269mol)，攬拌0.化后，加入中間體VI63. lg(0.222mol)，保溫攬拌反應2地。反應結束后， 將反應液倒入預冷的純化水中，攬拌5min后，加入二氯甲燒萃取(200mLX2)，有機相用純化 水洗涂后，加入無水硫酸鋼100g干燥化。過濾，減壓濃縮至干，即得中間體VH104g，收率 85%。
[0051 ] 實施例10:中間體VD的制備
[0052] 在500ml N，N-二甲基乙酷胺中，加入中間體