一種8-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉的制備方法
【技術領域】
[0001 ]本發明設及有機化合物的合成技術領域，更具體地說，是設及一種8-硝基-1，2，3， 4-四氨異哇嘟的制備方法。
【背景技術】
[0002] 生物堿廣泛存在于自然界天然動植物中的堿性含氮有機化合物，絕大多數生物堿 具有顯著的生理活性。1，2,3,4-四氨異哇嘟是一類重要生物堿，很多藥用動植物的有效成 分含有其母核，如鹽酸小築堿、延胡索乙素和可待因等。而8-硝基-1，2,3,4-四氨異哇嘟作 為一種重要化工中間體，廣泛應用于制備一些化合物，如制備核巧轉運抑制劑等。
[0003] 關于8-硝基-1，2，3，4-四氨異哇嘟的制備方法，專利號為US0293444A1的美國專利 公開了一種Wl，2,3,4-四氨異哇嘟為原料，依次用硝酸鐘/濃硫酸在其7位硝化、醋酸酢/ = 乙胺對其2位氮上進行乙酷化保護、7-硝基用水合阱/氯化鐵還原成7-氨基、再用S氣乙酸 酢/S氣乙酸保護7-氨基、然后8位用硝酸鐘/濃硫酸硝化、鹽酸脫去7-氨基保護基、用亞硝 酸鋼/鹽酸重氮化去除7-氨基，最后濃鹽酸脫去2位氮上乙酷保護基，制得8-硝基-1，2，3，4-四氨異哇嘟，總產率為2.5%，其反應過程如式(I)所示：
[00041 :'1)。
[0005J 上還萬法主奧巧巧h缺點：
[0006] 首先，該法中雖然在1，2，3，4-四氨異哇嘟的7-C用硝基定位，但是在第五步硝基化 反應時選擇性不是很高，仍然有部分6-C進行硝基化，生成6-硝基1，2，3，4-哇嘟，反應收率 低；其次，該法中對于1，2,3,4-四氨異哇嘟母環上氮和7-氨基氮分別用乙酷基和S氣乙酷 基作為保護基，其后脫保護基過程均是用鹽酸/甲醇在回流條件下，對實驗條件要求比較 高，如果反應條件劇烈則二個保護基一起脫去，而反應條件溫和則不反應;此外，該法合成 路線太長，共八步，導致總產率很低，只有2.5%。
[0007] 因此，上述方法從原料1，2,3,4-四氨異哇嘟到獲得8-硝基-1，2,3,4-四氨異哇嘟 存在較大的局限性，難W滿足工業化生產的需要。
【發明內容】
[000引有鑒于此，本發明的目的在于提供一種8-硝基-I，2,3,4-四氨異哇嘟的制備方法， 本發明提供的制備方法收率高、成本低，且合成路線簡單，適合工業化生產。
[0009] 本發明提供了一種8-硝基-1，2,3,4-四氨異哇嘟的制備方法，包括W下步驟：
[0010] a)將異哇嘟和漠化劑在強酸溶液中進行漠化反應，得到5-漠-異哇嘟；
[0011] b)將硝酸鹽和步驟a)得到的5-漠-異哇嘟在濃硫酸中進行硝化反應，得到8-硝基- 5-漠-異哇嘟；
[0012] C)在通入氨氣條件下，將步驟b)得到的8-硝基-5-漠-異哇嘟在催化劑作用下在溶 劑中進行催化加氨脫漠反應，得到8-硝基-異哇嘟；
[0013] d)將步驟C)得到的8-硝基-異哇嘟在棚氨化鋼作用下在醋酸中進行還原反應，得 到8-硝基-1，2,3,4-四氨異哇嘟。
[0014] 優選的，步驟a)中所述漠化劑包括N-漠代下二酷亞胺和N-漠代乙酷胺中的一種或 兩種。
[0015] 優選的，步驟a)中所述異哇嘟和漠化劑的摩爾比為(0.8~1):1。
[0016] 優選的，步驟a)中所述漠化反應的溫度為20°C~30°C，時間為22h~26h。
[0017] 優選的，步驟b)中所述5-漠-異哇嘟和硝酸鹽的摩爾比為(0.6~0.7) :1。
[001引優選的，步驟b)中所述硝化反應的溫度為20°C~30°C，時間為化~化。
[0019] 優選的，步驟C)中所述催化劑包括鈕碳和酸;所述酸包括鹽酸、醋酸、硫酸、憐酸和 氨漠酸中的一種或多種。
[0020] 優選的，步驟C)中所述催化加氨脫漠反應的溫度為10°C~65°C，時間為化~化，氨 氣壓力為化化~2.5邸曰。
[0021] 優選的，步驟d)中所述8-硝基-異哇嘟和棚氨化鋼的摩爾比為（25~30): (80~ 90)。
[0022] 優選的，步驟d)中所述還原反應的溫度為20°C~30°C，時間為15min~45min。
[0023] 本發明提供了一種8-硝基-1，2,3,4-四氨異哇嘟的制備方法，包括W下步驟:a)將 異哇嘟和漠化劑在強酸溶液中進行漠化反應，得到5-漠-異哇嘟;b)將硝酸鹽和步驟a)得到 的5-漠-異哇嘟在濃硫酸中進行硝化反應，得到8-硝基-5-漠-異哇嘟；C)在通入氨氣條件 下，將步驟b)得到的8-硝基-5-漠-異哇嘟在催化劑作用下在溶劑中進行催化加氨脫漠反 應，得到8-硝基-異哇嘟;d)將步驟C)得到的8-硝基-異哇嘟在棚氨化鋼作用下在醋酸中進 行還原反應，得到8-硝基-1，2,3,4-四氨異哇嘟。本發明提供的制備方法W異哇嘟為原料， 首先用漠在異哇嘟的5-C定位，然后在8-邱肖化，再進行加氨脫漠，最后還原得到8-硝基-1， 2,3,4-四氨異哇嘟。與現有技術相比，本發明提供的制備方法利用異哇嘟在強酸作用下在 C-5或C-8發生親電反應，而在雜環上發生親電反應比較困難的特性，首先用漠在異哇嘟的 5-C定位，使后續硝化反應只有在8-C上進行，再依次經產生雜質較少的催化加氨脫漠反應 和還原反應，得到的8-硝基-1，2,3,4-四氨異哇嘟收率高。實驗結果表明，本發明提供的制 備方法得到的8-硝基-1，2，3，4-四氨異哇嘟的總收率在25 % W上。
[0024] 此外，本發明提供的制備方法不用在苯環上選擇性連接保護基和脫保護基，反應 步驟少，合成路線簡單，同時減少化學試劑的使用，成本低，適合工業化生產。
【具體實施方式】
[0025]下面將結合本發明實施例，對本發明的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所 描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例， 本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發 明保護的范圍。
[00%]本發明提供了一種8-硝基-1，2,3,4-四氨異哇嘟的制備方法，包括W下步驟：
[0027] a)將異哇嘟和漠化劑在強酸溶液中進行漠化反應，得到5-漠-異哇嘟；
[00%] b)將硝酸鹽和步驟a)得到的5-漠-異哇嘟在濃硫酸中進行硝化反應，得到8-硝基-5-漠-異哇嘟；
[0029] C)在通入氨氣條件下，將步驟b)得到的8-硝基-5-漠-異哇嘟在催化劑作用下在溶 劑中進行催化加氨脫漠反應，得到8-硝基-異哇嘟；
[0030] d)將步驟C)得到的8-硝基-異哇嘟在棚氨化鋼作用下在醋酸中進行還原反應，得 到8-硝基-1，2,3,4-四氨異哇嘟。
[0031] 在本發明中，將異哇嘟和漠化劑在強酸溶液中進行漠化反應，得到5-漠-異哇嘟。 在本發明中，所述異哇嘟具有式(II)所示結構：
[0032]
[0033] 本發明對所述異哇嘟的來源沒有特殊限制，采用本領域技術人員熟知的市售商品 即可。
[0034] 在本發明中，所述漠化劑優選包括N-漠代下二酷亞胺和N-漠代乙酷胺中的一種或 兩種，更優選為N-漠代下二酷亞胺。本發明對所述漠化劑的來源沒有特殊限制，采用本領域 技術人員熟知的上述N-漠代下二酷亞胺和N-漠代乙酷胺的市售商品即可。
[0035] 在本發明中，所述強酸溶液優選包括硫酸溶液和/或鹽酸溶液，更優選為硫酸溶 液。在本發明中，所述強酸溶液的作用是保證強酸條件，本發明對此沒有特殊限制。
[0036] 在本發明中，首先將異哇嘟、漠化劑和強酸溶液進行混合，所述混合的過程優選具 體為：
[0037] 將異哇嘟和強酸溶液攬拌均勻，再加入漠化劑進行混合。在本