鄰硝基咖啡酸苯乙酯及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學制藥領域，設及一種咖啡酸苯乙醋衍生物及其制備方法和制藥用 途。
【背景技術】
[0002] 近年來，屯、血管系統疾病的發病率及死亡率不斷攀升，r然已成為當今世界的頭 號健康殺手。屯、肌缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion in化巧，IRI)是屯、血管研究的 熱點問題。屯、肌持續性缺血導致組織損傷和細胞死亡，早期再灌注能夠減輕屯、肌缺血的損 傷程度，但再灌注后在改善屯、肌供血的同時又加重了單純屯、肌缺血所造成的損傷，容易出 現屯、律失常、梗死面積擴大、持久性屯、室收縮功能低下等狀況，病理變化可出現屯、肌細胞 水腫、細胞膜和細胞器膜完整性破壞、肌纖維出現破壞性斷裂超微結構的改變、微血管損傷 和無再灌注現象等。屯、肌缺血再灌注損傷是影響患者缺血/再灌注后屯、臟結構和功能恢復 的主要因素。因此，開發抗屯、肌缺血再灌注損傷的藥物具有現實意義。
[0003] 咖啡酸苯乙醋(CAPE)是提取自蜂膠中的活性成分，為黃酬類化合物，其分子結構 中具有鄰二酪徑基結構，文獻報道具有清除氧自由基、抑制黃嚷嶺氧化酶、抗炎、抗腫瘤、抗 屯、肌缺血再灌注損傷等生物活性。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的之一在于提供一種咖啡酸苯乙醋衍生物，具有抗氧化、自由基清除 作用，能夠顯著改善屯、肌缺血再灌注損傷。
[0005] 為達到上述目的，本發明提供如下技術方案： 結構擊血擊T所元的鄰捕其咖啡酸果六鵬；
[0006] 本發明的目的之二在于提供上述鄰硝基咖啡酸苯乙醋的制備方法，合成速度較 快，操作簡便。
[0007] 為達到上述目的，本發明提供如下技術方案： 鄰硝基咖啡酸苯乙醋的制備方法，先將咖啡酸和二氯亞諷經酷化反應生成咖啡酸酷 氯，再將咖啡酸酷氯與鄰硝基苯乙醇在有機溶劑中、催化劑存在下經醋化反應生成鄰硝基 咖啡酸苯乙醋。
[0008] 酷化反應中，二氯亞諷既作反應原料也作反應溶劑。醋化反應要求在無水條件下 完成。
[0009] 優選的，所述有機溶劑為=氯甲燒、二氯甲燒、氯仿和丙酬中的任一種或兩種W上 混合物;所述催化劑為乙醇鋼、下基裡、=乙胺和乙醇胺中的任一種或兩種W上混合物。 [0010]更佳的，所述有機溶劑為二氯甲燒;所述催化劑為立乙胺。
[0011] 優選的，所述咖啡酸、鄰硝基苯乙醇和S乙胺的用量摩爾比為5.0:4.8:2.2-3.6。
[0012] 更佳的，所述咖啡酸、鄰硝基苯乙醇和S乙胺的用量摩爾比為5.0:4.8:2.9。
[0013] 優選的，所述酷化反應的溫度為60-100°C，所述醋化反應的溫度為30-70°C。
[0014] 更佳的，所述酷化反應的溫度為80-100°C，所述醋化反應的溫度為50°C。
[0015] 優選的，所述鄰硝基咖啡酸苯乙醋的制備方法是先將咖啡酸和過量二氯亞諷經酷 化反應生成咖啡酸酷氯，減壓蒸饋除去剩余二氯亞諷后，加入有機溶劑溶解，再在溫度10-30°C條件下滴加鄰硝基苯乙醇的有機溶劑溶液，混合均勻后，滴加催化劑，經醋化反應生成 鄰硝基咖啡酸苯乙醋，最后經柱層析分離純化獲得鄰硝基咖啡酸苯乙醋純品。
[0016] 優選的，柱層析采用拌硅膠干法上樣，流動相為丙酬和石油酸按體積比1:2.7的混 合溶劑。
[0017] 本發明的目的之=在于提供上述鄰硝基咖啡酸苯乙醋在制藥方面的應用，從而為 疾病的臨床治療提供更多安全、有效的備選藥物，W滿足臨床治療的多方面需求。
[0018] 為達到上述目的，本發明提供如下技術方案： 鄰硝基咖啡酸苯乙醋在制備改善屯、肌缺血再灌注損傷的藥物中的應用。
[0019] 本發明的有益效果在于:本發明提供了一種咖啡酸苯乙醋衍生物一一鄰硝基咖啡 酸苯乙醋，與咖啡酸苯乙醋相比，其保護抗氧化酶活力效果更優，清除氧自由基能力更強， 對維持屯、肌細胞的抗氧化能力、保護細胞正常結構、減輕細胞氧化損傷的效果更好，能夠顯 著減少缺血/再灌注屯、肌細胞調亡，降低屯、肌梗死面積，可用于制備改善屯、肌缺血再灌注損 傷的藥物，在屯、血管系統疾病的治療中發揮重要作用。本發明還提供了鄰硝基咖啡酸苯乙 醋的制備方法，具有合成速度較快、操作簡便等優點。
【附圖說明】
[0020] 圖1為大鼠屯、肌缺血再灌注模型制備過程中屯、電圖的變化。
[0021] 圖2為鄰硝基咖啡酸苯乙醋(CA陽-N化)對大鼠缺血再灌注后血清谷脫甘膚過氧化 物酶(G甜-Px)、過氧化氨酶(CAT)、總超氧化物歧化酶(T-SOD)活力W及一氧化氮(NO)含量 的影響。
【具體實施方式】
[0022] 為了使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將結合附圖對本發明作進 一步的詳細描述。
[0023] 制備例1.鄰硝基咖啡酸苯乙醋的制備(酷化步驟W二氯甲燒為溶劑） 將咖啡酸0.9g巧.Ommol)和二氯亞諷0.4mK5.6mmol)置100mL圓底燒瓶中，加入無水 二氯甲燒20ml使溶解，升溫至100°C回流反應，用薄層色譜法監測反應進程，反應完畢后， 降溫至室溫，滴加鄰硝基苯乙醇0.8g(4. Smmol)的二氯甲燒溶液20ml，混合均勻后，再滴加 S乙胺0.2ml (1.4mmol)，升溫至50°C回流反應，用薄層色譜法監測反應進程，反應完畢后， 將反應液減壓蒸饋除去溶劑得到黃棟色液體，用適量無水丙酬溶解后，加入80-100目硅膠 攬拌混勻，再減壓蒸饋除去丙酬后，用柱層析(硅膠200-300目）分離純化，干法上樣，丙酬- 石油酸(體積比1:2.7)混合溶劑為洗脫劑，收集洗脫液，真空旋蒸干燥，得棟褐色固體，用丙 酬-石油酸混合溶劑重結晶，得淺黃棟色晶體，收率9.6%，烙點148°C-153°C，經核磁共振 (NMR)分析確證為鄰硝基咖啡酸苯乙醋。Ih NMR (400 MHz,丙酬）5 3.33(2H，m，C此）， 4.43(2H, t, J=6.48, CH2), 6.23(1H, d, J=15.96, a-H), 7.50(1H, d, J=15.96, (6-H), 6.87(1H，d, J=8.19, 化-H)，7.03(1H，dd, J=8.09, 2.20，化-H)，7.15(1H，dd, J=4.15, 2.09，化-H)，7.52(1H, d, J=1.53,陸-扣，7.61(把，（1，1=7.73，1.53，化-H), 7.68(1H，td, J=7.51, 1.37，曲-H)，7.96(1H，dd, J=8.16, 1.32，曲-H). 13c NMR (100 MHz,丙酬）5 31.7，63.4，114.3，114.4，114.5，115.5，121.7，124.5， 126.7, 128.0, 132.8, 132.9, 133.0, 145.0, 145.4, 147.9, 166.2〇
[0024] 制備例2.鄰硝基咖啡酸苯乙醋的制備(酷化步驟W二氯亞諷為溶劑） 將咖啡酸0.9g巧.Ommol)和二氯亞諷20ml置100mL圓底燒瓶中，混勻，升溫至100°C回 流反應，待反應液變為澄清后，減壓蒸饋除去剩余的二氯亞諷，得到乳白色固體咖啡酸酷 氯，加入無水二氯甲燒（氨化巧干燥）20ml使溶解，在室溫條件下滴加鄰硝基苯乙醇0. Sg (4. Smmol)的二氯甲燒溶液20ml，混合均勻后，再滴加 S乙胺0.3ml(2.2mmol)，升溫至50°C 回流反應，用薄層色譜法監測反應進程，反應完畢后，將反應液減壓蒸饋除去溶劑得到黃棟 色粘稠液體，用適量無水丙酬溶解后，加入80-100目硅膠攬拌混勻，再減壓蒸饋除去丙酬 后，用柱層析(硅膠200-300目）分離純化，干法上樣，丙酬-石油酸(體積比1:2.7)混合溶劑 為洗脫劑，收集洗脫液，真空旋蒸干燥，得棟褐色固體，用丙酬-石油酸混合溶劑重結晶，得 淺黃棟色晶體，收率17.5%，烙點147°C-153°C，經NMR分析確證為鄰硝基咖啡酸苯乙醋(化合 物結構確認數據同制備例1)。
[0025] 制備例3.鄰硝基咖啡酸苯乙醋的制備(酷化步驟W二氯亞諷為溶劑，增加催化劑 用量） 將咖啡酸0.9g巧.Ommol)和二氯亞諷20ml置100mL圓底燒瓶中，混勻，升溫至100°C回 流反應，待反應液變為澄清后，減壓蒸饋除去剩余的二氯亞諷，得到乳白色固體咖啡酸酷 氯，加入無水二氯甲燒（氨化巧干燥）20ml使溶解，在室溫條件下滴加鄰硝基苯乙醇0. Sg (4.