一種氨芐西林的藥物組合物及其抗腫瘤作用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于生物醫藥領域，設及氨節西林的新用途，具體設及一種氨節西林的藥 物組合物及其抗腫瘤的醫藥用途。
【背景技術】
[0002] 氨節西林為半合成的廣譜青霉素，其游離酸含3分子結晶水，供口服用；其鋼鹽供 注射用。對革蘭陽性菌的作用與青霉素 G近似，對綠色鏈球菌和腸球菌的作用較優，對其他 菌的作用則較差。對耐青霉素 G的金黃色葡萄球菌無效。革蘭陰性菌中淋球菌、腦膜炎球菌、 流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、傷寒副傷寒桿菌、頻疾桿菌、奇異變形桿菌、布氏桿菌等 對本品敏感，但易產生耐藥性。肺炎桿菌、嗎I噪陽性變形桿菌、銅綠假單胞菌對本品不敏感。 正常人空腹口服0.5g或Ig，血清濃度2小時達峰值，分別為5.化g/ml和7.化g/ml。肌內注射 0.5g，血清濃度于0.5~1小時達峰值，約為12iig/ml。體內分布廣，在主要臟器中均可達有效 治療濃度。在膽汁中的濃度高于血清濃度數倍。透過正常腦膜能力低，但在腦膜發炎時則透 膜量明顯增加。在疲液中濃度低。進入體內的藥物，有80% W原形由尿排泄，tl/2<l小時。
[0003] 癌癥是人類健康的主要殺手。在當前社會，經濟物質飛速發展，空氣環境污染日趨 嚴重，快節奏日常生活狀態使不良生活習慣越來越突出，多種致癌因素較前增加，運些均導 致了癌癥的發病率越來越高，人類遭受的健康危害越來越嚴重。在2012年，中國癌癥調查現 狀顯示，每隔6分鐘就有一人被診斷為癌癥，每一天大約有8550人被診斷為癌癥患者。大部 分癌癥在被發現時已經處于晚期，或已發生了轉移，很多均錯失了手術機會，或根本無法耐 受放化療治療，故尋找新的治療方法非常重要。中藥或中藥提取物或天然合成藥物有其安 全、有效、低毒等優點使其在抗腫瘤藥物中成為一個重要的發展戰略。
[0004] 肺癌仍為目前中國W及全球發病率最高的癌癥。抗肺癌血管生成分子祀向藥物如 吉非替尼、厄洛替尼等藥物的研制成功及應用于臨床，使肺腺癌的治療提高到一個新的高 度，也明顯提高了非小細胞肺癌患者的生存期。由于腫瘤的血管生成是腫瘤生長和轉移的 前提條件，因此，抑制腫瘤的血管生成，可W起到很好的阻止腫瘤生長和轉移擴散的作用。 抗血管生成治療是比較有前途的抗癌策略，已被譽為繼手術、放療、化療之后治療癌癥的第 四種方法。機體的血管形成可分為血管發生和血管生成兩種方式，統稱為血管新生。血管發 生是指源于胚胎時期的循環內皮祖細胞化PC)，從骨髓中動員出來，促進血管內皮細胞整合 到腫瘤組織內，促進血管生成運一過程。而血管生成是指源于已存在的毛細血管W及毛細 血管后微靜脈，W出芽的方式形成新的新生血管運一過程。腫瘤的血管生成機制十分復雜， 是由許多細胞因子W及許多種細胞共同參與的動態的、協調的過程。其中，內皮細胞的增殖 和遷移，是開始形成血管芽維形的基礎。而通過藥物阻斷血管內皮細胞的增殖和遷移，已被 認為是抑制腫瘤血管生成的主要機制。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種氨節西林的藥物組合物，該藥物組合物中含有氨節西 林和一種從草本中分離得到的結構新穎的天然產物，氨節西林和該天然產物可W協同抗腫 瘤。
[0006] 本發明的上述目的是通過下面的技術方案得W實現的：
[0007] -種具有下述結構式的化合物(I)，
[000引
[0009] -種氨節西林的藥物組合物，包括氨節西林、如上所述的化合物（I)和藥學上可W 接受的載體。
[0010] 如上所述的化合物（I)的制備方法，包含W下操作步驟：（a)將干燥的款冬花粉碎， 用80 %乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油酸、乙酸乙醋和水飽和的 正下醇萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步驟(a)中正下 醇萃取物用D101型大孔樹脂除雜，先用10 %乙醇洗脫9個柱體積，再用75 %乙醇洗脫12個柱 體積，收集75 %洗脫液，減壓濃縮得75%乙醇洗脫濃縮物；（C)步驟(b)中75 %乙醇洗脫濃縮 物用正相硅膠分離，依次用體積比為80:1、40:1、20:1和10:1的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得 到4個組分；（d)步驟(C)中組分3用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為25:1、20:1和15:1 的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相 硅膠分離，用體積百分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集13~15個柱體積洗脫液，洗 脫液減壓濃縮得到化合物(I)。
[0011] 如上所述的化合物(I)在制備抗腫瘤的藥物中的應用。
[0012] 如上所述的氨節西林的藥物組合物在制備抗腫瘤的藥物中的應用。
[001引本發明的優點：
[0014] 本發明提供的氨節西林的藥物組合物中含有氨節西林和一種從草本中分離得到 的結構新穎的天然產物，氨節西林和該天然產物單獨作用時，抗腫瘤效果一般;二者聯合作 用時，抗腫瘤顯著提高，可W開發成抗腫瘤的藥物。
【具體實施方式】
[0015] 下面結合實施例進一步說明本發明的實質性內容。
[0016] 實施例1:化合物(I)分離制備及結構確證
[0017] 試劑來源：乙醇、石油酸、乙酸乙醋、正下醇、二氯甲燒為分析純，購自上海凌峰化 學試劑有限公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學試劑有限公司。
[0018] 分離方法：（a)將干燥的款冬花(2kg)粉碎，用80%乙醇熱回流提取，合并提取液， 濃縮至無醇味，依次用石油酸、乙酸乙醋和水飽和的正下醇萃取，分別得到石油酸萃取物、 乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；（b)步驟(a)中正下醇萃取物用DlOl型大孔樹脂除雜，先 用10%乙醇洗脫9個柱體積，再用75%乙醇洗脫12個柱體積，收集75%洗脫液，減壓濃縮得 75%乙醇洗脫濃縮物；（C)步驟(b)中75%乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比 為60:1 (12個柱體積）、30:1 (10個柱體積）、15:1 (10個柱體積)和8:1 (8個柱體積)的二氯甲 燒-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步驟(C)中組分3用正相硅膠進一步分離，依次用體積比 為20:1 (6個柱體積）、15:1 (8個柱體積)和10:1 (8個柱體積)的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到 3個組分；（e)步驟（d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為 72 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集10~14個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物（I) (355mg，HPLC歸一化純度大于98%)。
[0019] 結構確證：白色粉末狀物，皿-ESI-MS顯示[M+H]+為m/z 301.2031，結合核磁特征 可得分子式為C2地28〇2，不飽和度為7。核磁共振氨譜數據如(ppm，CDC13，500MHz):H-2(1.56， m)，H-3a.24，m)，H-3a.89，m)，H-4a.l5，dd，J = 7.1，14.甜z)，H-4(2.04，m)，H-5a.91， m)，H-7(1.33，dt，J = 2.2，13.0Hz)，H-7(1.72，m)，H-8(1.67，ddd，J = 2.0,6.6，15.8Hz)，H-8 (2.36，m)，H-12(2.47，d，J=17.4Hz)，H-12(2.59，d，J=17.4Hz)，H-14(2.27，dd，J = 8.8， 11.4Hz)，H-15(1.30，ddJ = 8.8，13.6Hz)，H-15(1.81，m)，H-16(0.84，s)，H-17(1.01，s)，H-18a.03，d，J = 7.細z)，H-19a.41，s)，H-20(9.92，s);核磁共振碳譜數據Sc(ppm，CDCl3， 125MHz)：44.3(Ca-C),42.6(CH,2-C),25.2(CH2,3-C),24.9(CH2,4-C),29.2(CH, 5-0,49.7 (C，6-C)，32.8(CH2,7-C)，21.4(CH2,8-C)，151.7(C，9-C)，163.7(C，10-C)，199.2(C，11-C)， 59.6(afe，12-C)，41.2(C，13-C)，52.3(CH，14-C)，26.5(ai2，15-C)，25.4(ai3，16-C)，22.3 (C 出，17-C)，20.4(C 出，18-C)，22.9(C 出，19-〇，192.4(邸，20-〇。紅外波譜表明該化合物含 有幾基（1752cm-i)與醒基（1658cm-i)基團。i 3C-NMR、DEPT和HSQC譜中顯示有20個碳信號，包 括四個甲基Sc25.4,22.3,20.4,22.9;六個亞甲基Sc25.2,24.9,32.8,21.4,59.6,26.5;四個 次甲基(一個醒基）Sc42.6,29.2,52.3,192.4; W及六個季碳(兩個締控碳，一個幾基碳)S c44.3，49.7，151.7，163.7，199.2，41.2; W上功能結構再結合不飽和數表明該化合物為四 環結構。核磁數據表明該化合物含有一個a，e-不飽和幾基[扣151.7(C-9)，163.7(C-10)， 199.2(C-ll)]，一個醒基[?9.92aH，s，H-20);Scl92.4(C-20)]。HMBC譜中此-7與C-巧口C-14,出-8 與 C-9 和 〇10，此-12 與 C-11，出-16 與 C-l、C-2、C-