新型化合物、用途及其制備方法
【專利說明】新型化合物、用途及其制備方法
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年10月15日提交的美國臨時專利申請號61/891,252的優先權，該 申請在此以全文引用的方式并入。 發明領域
[0003] 本發明涉及可用于治療和/或預防多種病狀的新型化合物和其藥物組合物。本發 明還提供了制備這樣的化合物和組合物的方法以及其使用方法。
[0004] 發明背景
[0005] 需要具有較大受體選擇性的新藥物療法以用于治療罹患本文中所描述的疾病、病 癥或病狀或對其敏感的受試者。另外，仍需要單獨或當與其他藥劑組合時相對于當前可用 的那些療法具有一種或多種有所改善的性質（諸如安全性概況、功效或物理性質）的新藥 物。 發明概要
[0006] 在不同的實施方案中，本文提供了式I、式II或式III的化合物或其藥學上可接受 的鹽、溶劑合物、類似物、前藥、異構體或互變異構體：
[0007；
[0008]其中 61是~或 CR5; G2 是-NR8-、C = 0、-C (0) -NR8-、-NR8C (0)-或-CR6R7; G3 是鍵、氫、-C (0)-、-C(0)-NH-、-C(0)N-R8、-S02-、-S(0)-、任選取代的 Ci-6 烷基、任選取代的 C3-8 環烷基、 任選取代的C3-6雜環烷基、任選取代的c4-14芳基或任選取代的Cho雜芳基;η是0、1、2、3或4; 心是氫、任選取代的Ch烷基、任選取代的C 3-8環烷基、任選取代的C3-8雜環烷基或鹵素;辦是 氫、任選取代的Cp 4烷基、任選取代的Cp4烷氧基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的C 3-8雜 環烷基、鹵素、羥基或氨基;R3和R5各自獨立地為氫、任選取代的Cl-6烷基、任選取代的Cl-4燒 氧基、&- 9酰胺、&-5氧羰基、氰基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的C 4-14芳基、任選取代的 Cl-?ο雜芳基或鹵素;R8是-(G3)n_R4、任選取代的Cl-4烷基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代 的C3- 6雜環烷基、任選取代的C4-14芳基或任選取代的Cho雜芳基;R4是任選取代的CP4烷基、 任選取代的C 3-8環烷基、任選取代的C3-6雜環烷基、任選取代的C 4-14芳基或任選取代的Cho雜 芳基；其中R4和Rs可以接合以形成環；并且R6和R?各自獨立地為-〇R 3、-NHR3、-NR3R3'、氫、鹵 代、任選取代的&- 4烷基、任選取代的C3-8環烷基或任選取代的C3- 8雜環烷基;其中R6和R7可以 接合以形成環。
[0009] 在一些具體的實施方案中，所述化合物具有以下結構或其藥學上可接受的鹽、溶 劑合物、類似物、前藥、異構體或互變異構體：
[0010]
'
[0011] 在一些具體的實施方案中，所述化合物具有以下結構或其藥學上可接受的鹽、溶 劑合物、類似物、前藥、異構體或互變異構體：
[0012]
[0013] 在一些具體的實施方案中，所述化合物具有以下結構或其藥學上可接受的鹽、溶 劑合物、類似物、前藥、異構體或互變異構體：
[0014]
[0015]
[0016] 在不同的實施方案中，本文中提供了式IV或式V的化合物或其藥學上可接受的鹽、 溶劑合物、類似物、前藥、異構體或互變異構體：
[0017]
[0018] 具中 Gi 是N 或 CK5; G2 是-冊8-、C = 0、-C (0) -NKs-、-NRsC (0)-或-CR6R7;其中 R6 和R7 各 自獨立地為-or3、-nhr3或-NR3R3'，并且可以接合以形成環;G 3是鍵、氫、-以〇)-、-(：(〇)-順-、-以0州-1?8、-302-、-3(0)-、任選取代的(： 1-6烷基、任選取代的(：3-8環烷基、任選取代的(： 3-6雜環 烷基、任選取代的C4-14芳基或任選取代的Cm雜芳基;η是0、1、2、3或4;心是氫、任選取代的 烷基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的C3-8雜環烷基或鹵素;R2是氫、任選取代的CP4 烷基、任選取代的CP4烷氧基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的C3-8雜環烷基、鹵素、羥基 或氨基;R3和R3，各自獨立地為氫、任選取代的Ci-6烷基、任選取代的&-4烷氧基、酰胺、&一5 氧羰基、氰基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的C 4-14芳基、任選取代的CH0雜芳基或鹵素； R5是氫、任選取代的Ci-6烷基、任選取代的Ci-4烷氧基酰胺、CH氧羰基、氰基、任選取代 的C3-8環烷基、任選取代的C4-14芳基、任選取代的Cl-1Q雜芳基或鹵素;R8是-(G3)n_R4、任選取 代的CP4烷基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的C3-6雜環烷基、任選取代的C 4-14芳基或任 選取代的CHO雜芳基;R4是任選取代的烷基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的C3-6雜環 烷基、任選取代的C4- 14芳基或任選取代的1Q雜芳基;其中R4和R8可以接合以形成環;并且R6 和R7各自獨立地為-0R3、-NHR3或-NR 3R3，、氫、鹵代、任選取代的Ci-4烷基、任選取代的C3-8環烷 基或任選取代的C 3-8雜環烷基;其中R6和R?可以接合以形成環。
[0019] 在不同的實施方案中，本文中提供了式VI、式VII或式VIII的化合物或其藥學上可 接受的鹽、溶劑合物、類似物、前藥、異構體或互變異構體：
[0020]
[0021 ]其中 Gi 是 N或 CR5; G2 是-NRs-、C = 0、-C (0) -NRs-、-NRsC (0)-或-CR6R7;其中 R6 和 R7 各 自獨立地為-or3、-nhr3或-NR3R3'，并且可以接合以形成環;G 3是鍵、氫、-以〇)-、-(：(〇)-順-、-以0州-1?8、-302-、-3(0)-、任選取代的(： 1-6烷基、任選取代的(：3-8環烷基、任選取代的(： 3-6雜環 烷基、任選取代的C4-14芳基或任選取代的Cm雜芳基;η是0、1、2、3或4;心是氫、任選取代的 烷基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的C3-8雜環烷基或鹵素;R 2是氫、任選取代的CP4 烷基、任選取代的CP4烷氧基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的C3-8雜環烷基、鹵素、羥基 或氨基;R5是氫、任選取代的&-6烷基、任選取代的&-4烷氧基、Ci-9酰胺、Ci- 5氧羰基、氰基、任 選取代的C3-8環烷基、任選取代的C4-14芳基、任選取代的Cho雜芳基或鹵素;R 8是-(G3)n-R4、 任選取代的Ci-4烷基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的C3-6雜環烷基、任選取代的(：4- 14芳 基或任選取代的(^1()雜芳基;R4是任選取代的CH烷基、任選取代的C3-8環烷基、任選取代的 C3-6雜環烷基、任選取代的C4-14芳基或任選取代的Cm雜芳基;其中R4和R8可以接合以形成 環;并且R6和R?各自獨立地為-0R3、-NHR 3、-NR3R3，、氫、鹵代、任選取代的Ci-4烷基、任選取代 的C3-8環烷基或任選取代的C3-8雜環烷基;其中R 6和R7可以接合以形成環。
[0022]在一些具體的實施方案中，所述化合物具有以下結構或其藥學上可接受的鹽、溶 劑合物、類似物、前藥、異構體或互變異構體：
[0023]
[0024] 本文中還提供了藥物組合物，其包含治療有效量的式I、式la、式lb、式Ic、式Id、式 Ie、式 If、式 Ig、式 Ih、式 II、式 Ila、式 Ilb、式 IIc、式 Ild、式 lie、式 Ilf、式 Ilg、式 Ilh、式 III、 式 Ilia、式 Illb、式 IIIc、式 Illd、式 Ille、式 IIIf、SlIIg、SlIIh、SlV、SV、SVI、SVII、 式VIII的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、類似物、前藥、異構體或互變異構體，以 及至少一種選自藥學上可接受的稀釋劑、藥學上可接受的賦形劑和藥學上可接受的載體的 藥學上可接受的非活性成分。
[0025] 附圖和以下發明描述中闡述了其他實施方案的細節。所述實施方案的其他特征、 目標和優點將由附圖和發明詳述以及權利要求書中顯而易見。
[0026] 發明詳述
[0027] 提供了所公開的實施方案的以上描述以使得任何本領域技術人員能夠制造或使 用本發明。對這些實施方案的不同的修改對于本領域技術人員將容易地顯而易見，并且本 文中所描述的一般原則可以在不背離本發明的精神或范圍的情況下應用于其他實施方案 中。因此，應理解，本文中所提供的描述和附圖代表了目前優選的本發明實施方案，并且因 此代表了本發明在廣義上涵蓋的主題。應進一步理解，本發明的范圍完全涵蓋對本領域技 術人員可能顯而易見的其他實施方案，并且相應地不限制本發明的范圍。
[0028] 可以通過多種程序制備本發明的化合物，其中一些描述如下。除非另外指示，否則 所有取代基都如先前所定義。各步驟的產物可以通過常規方法回收，所述常規方法包括提 取、蒸發、沉淀、色譜、過濾、研碎、結晶等。所述程序可能需要保護某些基團，例如羥基、氨基 或羧基，以便將不需要的反應減至最少。保護基的選擇、使用和去除被眾人熟知并且被了解 為標準做法，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and Sons,1991)〇
[0029] 某些示例性術語
[0030] 除非另外定義，否則本文中所使用的所有技術和科學術語都具有與要求保護的主 題所屬領域的技術人員通常所理解的相同的含義。在本文中術語有多個定義的情況下，以 本節中的那些為準。在提及URL或其他這樣的標識或地址的情況下，應理解，這樣的標識可 能變化而且因特網上的具體信息可能變化不定，但可以通過檢索因特網來找到等效的信 息。其參考文獻證明了這樣的信息的可利用性和公開傳播。
[0031] 應理解，上述一般描述和以下詳細描述只是示例性的和說明性的，而不限制要求 保護的任何主題。在本申請中，除非另外明確闡述，否則單數的使用包括復數。必須指出，除 非上下文另外清楚指示，否則如本說明書和所附權利要求書中所使用，單數形式"一個"、 "一種"和"所述"包括復數個參考物。在本申請中，除非另外闡述，否則"或"的使用意指"和/ 或"。此外，術語"包括"以及其他形式的使用不具限制性。
[0032] 本文中所使用的章節標題僅出于組織的目的并且不應被視為限制所描述的主題。 本申請中所引用的所有文件或文件的部分，包括但不限于專利、專利申請、論文、書籍、手冊 和專著，都出于任何目的而在此以全文引用的方式明確并入。
[0033] 標準化學術語的定義可見于參考著作中，包括Carey和Sundberg，"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY增刊第4版"A卷（2000)和B卷（2001)，Plenum Press,New York。除非另 外指示，否則采用本領域技術人員能力范圍內的常規質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化 學、重組DNA技術和藥理學方法。除非提供了具體的定義，否則結合本文中所描述的分析化 學、合成有機化學及醫學和藥物化學使用的命名法以及其實驗程序和技術是本領域中已知 的那些。標準技術可以用于化學合成、化學分析、藥物制備、配制和遞送，以及患者的治療。 反應和純化技術可以例如使用制造商規范的試劑盒或如本領域中通常所實現或如本文中 所描述來進行。上述技術和程序一般可以通過本領域中眾所周知的以及如本說明書中通篇 所引用和論述的多種通用的和更具體的參考文獻中所描述的常規方法來進行。
[0034]應理解，本文中所描述的方法和組合物不局限于本文中所描述的具體方法、方案、 細胞系、構建體和試劑并且因而可以變化。還應理解，本文中所使用的術語僅出于描述具體 實施方案的目的，而非意在限制本文中所描述的方法和組合物的范圍。
[0035 ] 如本文中所使用，d_Cx包括&-C2、CrCs…&-Cx 〇
[0036] "烷基"是指脂肪族烴基。烷基部分可以是"飽和烷基"，這意味著它不含任何烯烴 或炔烴部分。烷基部分還可以是"不飽和烷基"部分，這意味著它含有至少一個烯烴或炔烴 部分。"稀經"部分是指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的基團，而"炔經"部分 是指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的基團。烷基部分無論是飽和的還是不 飽和的都可以是支鏈、直鏈或環狀的。取決于結構，烷基可以是單價基團或二價基團（即，亞 烷基)。
[0037] "烷基"部分可以具有1至10個碳原子(每當它在本文中出現時，諸如"1至10"之類 的數值范圍是指給定范圍內的各整數;例如"1至10個碳原子"意指所述烷基可以由1個碳原 子、2個碳原子、3個碳原子等、直至并且包括10個碳原子組成，但本定義還涵蓋出現其中未 指定數值范圍的術語"烷基"）。烷基還可以是具有1至6個碳原子的"低級烷基"。
[0038] 本文中所描述的化合物的烷基可以命名為"&-C4烷基"或類似名稱。僅舉例來說， "Q-C4烷基"指示烷基鏈中存在一至四個碳原子，即，烷基鏈選自甲基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但根本不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基 等。
[0039] "烷氧基"基團是指(烷基)0-基團，其中烷基如本文中所定義。"低級烷氧基"具有 1至6個碳原子。
[0040]術語"烯基"是指以下一種類型的烷基，其中所述烷基的前兩個原子形成不是芳香 基的一部分的雙鍵。即，烯基以原子一C(R)=CR2開始，其中R是指烯基的其余部分，其可能 相同或不同。烯基的非限制性實例包括一CH=CH 2、一C (CH3) = CH2、一CH=CHCH3和一C (CH3) = CHCH3。烯基部分可以是支鏈、直鏈或環狀的（在此情況下，它還將被稱為"環烯基"）。取決 于結構，烯基可以是單價基團或二價基團（即，亞烯基）。"低級烯基"在鏈中具有2至6個碳原 子。
[0041]術語"烷基胺"是指一N(烷基)xHy基團，其中烷基如本文中所定義并且X和y是選自 組x=l、y = l和x = 2、y = 0。當x = 2時，烷基與其所連接的氮原子一起可以任選地形成雜環 狀環系統。
[0042] "酰胺"是具有式一C ( = 0)NHR或一NHC( = 0) R的化學部分，其中R選自烷基、環烷 基、芳基、雜芳基(通過環碳鍵合)和雜脂環基(通過環碳鍵合）。酰胺可以是氨基酸或肽分子 連接于本文中所描述的化合物，舉例來說，諸如式(I)的化合物，借此形成前藥。本文中所描 述的化合物上的任何胺或羧基側鏈都可以被酰胺化。用于制造這樣的酰胺的程序和具體基 團是本領域技術人員已知的并且可以容易地見于諸多參考源中，諸如Greene和Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，增刊第3版，John ffiley&Sons ,New York, N.Y. ,1999,該文獻以全文引用的方式并入本文中。
[0043]術語"酯"是指具有式一C00R的化學部分，其中R選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基 (通過環碳鍵合)和雜脂環基(通過環碳鍵合）。本文中所描述的化合物上的任何羥基或羧基 側鏈都可以被酯化。用于制造這樣的酯的程序和具體基團是本領域技術人員已知的并且可 以容易地見于諸多參考源中，諸如Greene和Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,增刊第3版，John Wiley&Sons,New York,N.Y. ,1999,該文獻以全文引用的方式 并入本文中。
[0044] 如本文中所使用，術語"環"是指任何共價閉合的結構。環包括例如碳環(例如，芳 基和環烷基）、雜環(例如，雜芳基和非芳香族雜環）、芳香族(例如芳基和雜芳基)和非芳香 族(例如，環烷基和非芳香族雜環）。環可以任選地被取代。環可以是單環或多環。
[0045] 如本文中所使用，術語"環系統"是指一個或多于一個環。
[0046] 術語"元環"可以涵蓋任何環狀結構。術語"元"意在表示構成環的骨架原子的數 目。因此，舉例來說，環己基、啦啶、啦喃和噻喃是6元環，而環戊基、P比略、咲喃和噻吩是5元 環。
[0047] 術語"稠合"是指兩個或更多個環共用一個或多個鍵的結構。
[0048] 術語"碳環狀"或"碳環"是其中指形成環的各原子是碳原子的環。碳環包括芳基和 環烷基。該術語因此區分了碳環與其中環骨架含有至少一個不同于碳的原子（即，雜原子） 的雜環（"雜環狀"）。雜環包括雜芳基和雜環烷基。碳環和雜環可以任選地被取代。
[0049] 如本文中所使用，術語"芳基"是指其中形成環的各原子是碳原子的芳香環。芳基 環可以由五、六、七、八、九或多于九個碳原子形成。芳基可以任選地被取代。芳基的實例包 括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。取決于結構，芳基可以是單價基團或二價 基團（即，亞芳基）。
[0050] 術語"環烷基"是指單環或多環非芳香族基團，其中形成環的各原子（即，骨架原 子)是碳原子。環烷基可以是飽和或部分不飽和的。環烷基包括具有3至10個環原子的基團。 取決于結構，環烷基可以是單價基團或二價基團（例如，環亞烷基）。單環狀環烷基包括但不 限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。"低級環烷基"具有3至8個環碳原 子。
[0051] "環烷基烷基"是指經如本文中所定義的環烷基取代的如本文中所定義的烷基。環 烷基烷基包括但不限于環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基和 環辛基甲基。
[0052] "環烷氧基"是指一0-(環烷基），其中環烷基如本文中所定義。低級環烷氧基具有3 至8個碳。
[0053]術語"雜芳基"或替代地"雜芳香族"是指包括一個或多個選自氮、氧和硫的環雜原 子的芳基。含N的"雜芳香族"或"雜芳基"部分是指其中環的骨架原子中至少一個是氮原子 的芳香基。多環雜芳基可以是稠合或非稠合的。取決于結構，雜芳基可以是單價基團或二價 基團（即，雜亞芳基）。
[0054] 術語"雜環"是指含有一至四個各自選自0、S和N的雜原子的雜芳香族和雜脂環族 基團，其中各雜環基團在其環系統中具有4至10個原子，并且條件是所述基團的環不含兩個 相鄰的〇或S原子。非芳香族雜環基團包括在其環系統中僅具有3個原子的基團，但芳香族雜 環基團在其環系統中必須具有至少5個原子。雜環族基團包括苯并稠合環系統。
[0055] 3元雜環基團的一個實例是吖丙啶基。4元雜環基團的一個實例是氮雜環丁基（來 源于氮雜環丁烷）。5元雜環基團的一個實例是噻唑基。6元雜環基團的一個實例是吡啶基， 而10元雜環基團的一個實例是喹啉基。
[0056] 非芳香族雜環基團的實例是吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四 氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮雜 環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、高哌啶基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、氧氮雜環庚基、二氮 雜卓基、硫氮雜卓基、1，2,3，6_四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、剛噪啉基、2H-吡喃 基、4H-吡喃基、二氧雜環已基、1，3_二氧雜環戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻戊環基、二氫 吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3H-吲哚基和喹啉基。 [0057] 芳香族雜環基團的實例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑 基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚 基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚 基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咕基、苯并呋咕基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯 并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉、萘啶基和呋喃并吡啶基。上述基團在可能的情況下可以是C連 接的或N連接的。舉例來說，來源于吡咯的基團可以是吡咯-1-基(N連接的）或吡咯-3-基(C 連接的）。此外，來源于咪唑的基團可以是咪唑-1-基或咪唑-3-基(都是N連接的）或者咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(都是C連接的）。雜環基團包括苯并稠合環系統和經一個或兩 個氧代（=0)部分取代的環系統，諸如吡咯烷-2-酮。取決于結構，雜環基團可以是單價基團 或二價基團（即，亞雜環基）。
[0058] "雜脂環基"或"雜環烷基"是指包括至少一個不是碳的環原子，即，至少一個環原 子是選