制備碘普羅胺的中間體的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及制備碘普羅胺的中間體的方法，并且更具體地涉及其中特定反應溶劑 用于提高反應效率并且不需要去除二聚體的額外步驟的制備碘普羅胺的中間體的方法。
【背景技術】
[0002] 5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘-異酞酸-[(2,3-二羥基4-甲基-丙基)-(2,3-二 羥基丙基）]-二酰胺(在下文中被稱為"碘普羅胺"）被廣泛地用作X射線或CT造影劑。
[0003] 第4,364,921號美國專利中公開了制備碘普羅胺的方法，其中使用二甲基甲酰胺 (DMF)作為反應溶劑，使甲氧基乙酸與氯化亞砜反應制備甲氧基乙酰氯，然后加入5-氨基-2,4,6_三碘異酞酰氯并且與甲氧基乙酰氯反應制備5-甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三碘異酞酰 氯，使其與2,3_二羥基丙胺（即，3-氨基-1，2-丙二醇)反應制備碘普羅胺的中間體，即，用于 制備碘普羅胺的5-甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三碘異酞酸(2,3_二羥基丙基)酰胺氯化物。
[0004] 第10-1098553號韓國專利也公開了制備碘普羅胺的方法，其中使用二甲基乙酰胺 (DMA)作為反應溶劑，使5-氨基_2,4,6_三碘異酞酰氯與甲氧基乙酰氯反應合成5-甲氧基乙 酰氨基-2，4,6_三碘異酞酰氯，使其在三乙胺的存在下在二甲基乙酰胺溶劑中與2,3_二羥 基丙胺（即，3-氨基-1，2-丙二醇)反應制備碘普羅胺的中間體，即，用于制備碘普羅胺的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘異酞酸(2，3-二羥基丙基)酰胺氯化物。
[0005] 然而，這些制備碘普羅胺的中間體的常規方法具有需要長的反應時間、使用大量 的溶劑和具有低產率的缺點。另外，需要額外的步驟以去除作為副產物產生的其中2,3-二 羥基丙胺基被同時引入至兩個碳酰氯部分的二聚化合物。
[0006] 因此，需要開發提高反應效率且不需要去除副產物的額外步驟的制備碘普羅胺的 中間體的新方法。
[0007] 發明公開內容
[0008] 技術問題
[0009] 本發明人發現使用1，4-二氧六環作為反應溶劑，可使5-氨基-2，4，6-三碘異酞酰 氯與甲氧基乙酰氯反應制備5-甲氧基乙酰氨基-2，4,6_三碘異酞酰氯，使用1，4_二氧六環 或四氫呋喃(THF)與異丙醇的溶劑混合物作為反應溶劑，可使5-甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三 碘異酞酰氯與3-氨基-1，2-丙二醇反應而在較短的反應時間內、使用較少量的溶劑和以較 高的產率得到碘普羅胺的中間體，并且還能夠通過使用乙酸乙酯(EA)和水的結晶步驟回收 二聚體而無去除二聚體的額外步驟，而且還能夠回收起始材料，從而完成了本發明。
[0010] 解決問題的方案
[0011] 本發明的目的是提供提高反應效率且不需要去除二聚體的額外步驟的制備碘普 羅胺的中間體的方法。
[0012] 發明的有利效果
[0013] 在本發明中，使用1，4-二氧六環作為反應溶劑，使5-氨基-2，4，6-三碘異酞酰氯與 甲氧基乙酰氯反應制備5-甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三碘異酞酰氯，使用1，4_二氧六環或四 氫呋喃(THF)與異丙醇的溶劑混合物作為反應溶劑，使5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘異酞 酰氯與3-氨基-1，2-丙二醇反應而以較短的反應時間、較少量的溶劑和較高的產率得到碘 普羅胺的中間體，并且可以通過使用乙酸乙酯(EA)和水的結晶步驟回收二聚體而無去除二 聚體的額外步驟，并且還可以回收起始材料。
[0014] 實施本發明的最佳方式
[0015] 為達到上述目的，本發明提供制備由化學式1表示的化合物的方法，如以下反應方 案1所示。
[0016] [反應方案1]
[0017]
[0018] 詳細地，本發明提供使用1，4_二氧六環作為反應溶劑制備由化學式1表示的化合 物，即，碘普羅胺的第一中間體的方法，如上述反應方案1所示。
[0019] 即，本發明提供制備由以下化學式1表示的化合物的方法，其包括使用1，4_二氧六 環作為反應溶劑，使由以下化學式2表示的化合物與由以下化學式3表示的化合物反應的步 驟(步驟1)。
[0020] [化學式1]
[0024] [化學式3]
[0021]
[0022]
[0023]
[0025]
[0026] 優選地，在步驟1)之后還可以包括通過加入乙醇來結晶由化學式1表示的化合物 的步驟(步驟1-1)。
[0027] 步驟1)是使用構成碘普羅胺基本骨架的5-氨基-2,4,6-三碘異酞酰氯作為起始材 料，將甲氧基乙酰基引入5-氨基_2,4,6_三碘異酞酰氯的氨基的步驟。
[0028] 本發明的特征在于將1，4_二氧六環用作步驟1)的反應溶劑。
[0029]常規地，第4,364,921號美國專利中使用二甲基甲酰胺(DMF)作為制備碘普羅胺的 步驟1)的反應溶劑，而在第10-1098553號韓國專利中使用二甲基乙酰胺(DMA)作為制備碘 普羅胺的步驟1)的反應溶劑。然而，所述常規方法具有需要長反應時間、使用大量溶劑和具 有低產率的缺點。具體地，當使用DMF時，反應時間為約20小時，每lkg起始材料需要約2.9L 的量的溶劑，并且產率為74 %。另外，當使用DMA時，反應時間為約17小時，并且每lkg起始材 料需要約1.26L的量的溶劑。
[0030] 然而，在本發明中，通過使用1，4_二氧六環作為反應溶劑，反應時間被縮短至約2 小時至4小時，使用的溶劑的量顯著減少至約0.5L每lkg起始材料，然而產率提高至92%至 93% (實施例1和2)。
[0031] 在本發明中，由化學式3表示的化合物，即，為步驟1)起始材料的甲氧基乙酰氯可 以通過已知方法直接制備(實施例1)，或者購自市售來源(實施例2)。具體地，可以通過使甲 氧基乙酸與氯化亞砜反應來制備甲氧基乙酰氯。
[0032] 在本發明中，步驟1)的反應溫度可優選為80°C至90°C。如果反應溫度低于80°C，則 存在反應速率變慢從而增加反應時間的問題。如果反應溫度高于90°C，則存在會產生雜質 從而降低產率的問題。
[0033]在本發明中，步驟1)的反應時間可優選為2小時至4小時。如果反應時間短于2小 時，則存在反應會不完全并因此剩余起始材料的問題。通常，反應可以在4小時內完成，因此 可以不需要超過4小時的反應時間。
[0034]步驟1-1)是通過將乙醇加入具有包含步驟1)中產生的由化學式1表示的化合物的 反應產物的溶液來結晶由化學式1表示的化合物而提高由化學式1表示的化合物的純度的 步驟。
[0035] 在本發明中，在步驟1-1)中所加入的乙醇的量相對于1體積的1，4_二氧六環可優 選為1體積至10體積，更優選3體積至8體積，并且最優選6體積。
[0036] 在本發明中，步驟1-1)的結晶溫度可以為10°C至15°C。
[0037] 在本發明中，在步驟1-1)的結晶之后獲得的由化學式1表示的化合物可以用水洗 滌，然后在40 °C至60 °C下干燥。
[0038] 另外，本發明提供從通過上述方法制備的由化學式1表示的化合物制備由化學式4 表示的化合物的方法，如以下反應方案2所示。
[0039][反應方案2]
[00401
[0041] 詳細地，本發明提供通過使用1，4-二氧六環或四氫呋喃(THF)與異丙醇的溶劑混 合物作為反應溶劑，從由化學式1表示的化合物，即，碘普羅胺的第一中間體，制備由化學式 4表示的化合物，即，碘普羅胺的第二中間體的方法，如反應方案2所示。
[0042] 即，本發明提供制備由以下化學式4表示的化合物的方法，其包括使用1，4_二氧六 環或四氫呋喃(THF)與異丙醇的溶劑混合物作為反應溶劑，使由化學式1表示的化合物與由 以下化學式5表示的化合物反應的步驟(步驟2)。
[0043] [化學式4]
[0044]
[0045]
[0046]
[0047]
[0048]
[0049] 優選地，在步驟2)之后還可以包括通過加入乙酸乙酯(EA)和水來結晶由化學式4 表示的化合物的步驟(步驟2-1)。
[0050] 優選地，在步驟2-1)之后還可以包括從乙酸乙酯(EA)層回收由化學式1表示的化 合物的步驟(步驟3)。
[0051]步驟2)是通過使由化學式1表示的化合物與由化學式5表示的化合物反應而將2， 3-二羥基丙胺基引入存在于由化學式1表示的化合物中的兩個碳酰氯部分之一的步驟。 [0052]在本發明中，由化學式1表示的化合物可以是以與反應方案1相同的方式制備的化 合物，或者是購自市售來源的化合物。
[0053]在本發明中，1，4_二氧六環或四氫呋喃（THF)與異丙醇的混合比例可以優選為 0.5-4:1(v/v)〇
[0054] 在本發明中，步驟2)可以在作為堿的三乙胺(TEA)的存在下進行。
[0055] 在本發明中，更優選將四氫呋喃(THF)與異丙醇的溶劑混合物用作步驟2)的反應 溶劑。
[0056] 通常，當2，3_二羥基丙胺基被引入存在于由化學式1表示的化合物中的碳酰氯部 分時，由以下化學式6表示的其中2,3_二羥基丙胺基被同時引入至所述兩個碳酰氯部分的 二聚化合物會作為副產物產生，伴隨有由化學式4表示的其中2,3_二羥基丙胺基被引入至 所述兩個碳酰氯基團之一的化合物。
[0057] [化學式6]
[0058]
[0059] 然而，當將THF與異丙醇的溶劑混合物用作步驟2)的反應溶劑時，可以使二聚體的 產生最小化，此外，反應物3-氨基-1，2-丙二醇也可以起到堿的作用。因此，可以不需要額外 使用堿(實施例5)。
[0060] 因此，本發明的特征還在于將THF用作步驟2)中的反應溶劑而最小化二聚體的產 生。
[0061] 另外，在本發明中，可以進一步加入二氯甲烷作為步驟2)中的反應溶劑。當進一步 加入二氯甲烷作為反應溶劑時，產物，即，由化學式4表示的化合物以固體形式產生而無額 外的結晶步驟(步驟2-1)，并且產物的有利分離變得更加容易(實施例5)。
[0062] 在本發明中，所加入的二氯甲烷的量相對于1體積的異丙醇可為0.5-2體積。
[0063] 在本發明中，步驟2)的反應溫度可以優選為0°C至10°C。如果反應溫度低于0°C，則 存在反應速率變慢從而增加反應時間的問題。如果反應溫度高于l〇°C，則存在二聚體的產 生增多的問題。
[0064] 在本發明中，步驟2)的反應時間可以優選為1小時至2小時。如果反應時間短于1小 時，則存在反應會不完全并因此會剩余起始材料的問題。通常，反應可以在2小時內完成，因 此可以不需要超過2小時的反應時間。
[0065] 步驟2-1)是通過將乙酸乙酯(EA)和水加入具有包含步驟2)中產生的由化學式4表 示的化合物的反應產物的溶液來結晶由化學式4表示的化合物而提高由化學式4表示的化 合物的純