一種合成伊魯替尼的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體涉及酪氨酸激酶抑制劑伊魯替尼的合成方法。
【背景技術】
[0002] 伊魯替尼（Ibrutinib)化學名稱為：1- [ (3R) -3- [4-氨基-3- (4-苯氧基苯 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其結構式如下：
[0003]
[0004] 伊魯替尼是一種U服的邗晉?貝酚虱酸微職（miU刊」市I」刑的自創新藥，該藥通過與 革巴蛋白Btk活性位點半胱氨酸殘基（Cys-481)選擇性地共價結合，不可逆性地抑制ΒΤΚ，從 而有效地阻止腫瘤從B細胞迀移到適應于腫瘤生長環境的淋巴組織。2013年11月，美國食 品藥品管理局（FDA)批準其上市，用于治療一種罕見的侵襲性血癌一套細胞淋巴瘤（MCL)， 2014年7月FDA批準其用于慢性淋巴細胞性白血病（CLL)的治療。
[0005] 已有相關文獻報道伊魯替尼的合成。W02008039218報道的方法如路線1所示。以 4-苯氧基苯甲酸為原料，經過酰化、縮合、甲氧基化、吡唑環化、嘧啶環化得到關鍵中間體嘧 啶并吡唑環，再通過Mitsunobu反應、脫Boc保護和烯丙酰化反應，得到目標產物。該路線 需要使用多種非常規的原料和試劑，比如第三步所用的三甲基硅重氮甲烷和Mitsunobu反 應中所用的高分子負載的三苯基膦。特別是三甲基硅重氮甲烷，此試劑不僅不易得到，而且 容易爆炸，操作具有危險性。另外第五步反應還需要180°C的高溫，這些均不適合工業化生 產。
[0006] 路線 1 :
[0007]
[0008] CN103121999報道的方法（路線2)為：以3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]_嘧啶-4-胺 為原料，依次經Suzuki偶聯反應、Mitsunobu反應、氨基保護、脫Boc保護及酰胺化反應得到 目標產物。相對于路線1，該方法步驟有所減少，總收率有所提高。但由于起始原料沒有大 規模商業化，價格較高，而且制備過程中需要用到的催化劑二（三苯基膦）氯化鈀和二（氰 基苯基）氯化鈀也非常昂貴，故不適合工業化生產。
[0009] 路線 2 :
[0010]
[0011] CN103626774報道的方法（路線3)
為：以4-苯氧基苯甲酰氯為原料，與丙二腈和 硫酸二甲酯發生縮合及甲氧化反應生成中間體4-苯氧基苯基（甲氧基）亞乙烯基二氰甲 烷，再與1- (3R-肼基-1-哌啶基）-2-丙烯-1-酮進行吡唑環化，最后再嘧啶環化制得伊魯 替尼產品。該路線的原料1-(3R-肼基-1-哌啶基）-2-丙烯-1-酮化學性質不穩定，不易 保存。而且路線中還用到劇毒試劑硫酸二甲酯，不適合工業化生產。
[0012] 路線 3:
[0013]
[0014] 因此，本領域尚需研發原料易得，操作簡單，環境友好的伊魯替尼的合成方法。
【發明內容】
[0015] 本發明的目的在于提供一種原料易得，操作簡單，環境友好的伊魯替尼的合成方 法。
[0016] 本發明的第一方面，提供一種伊魯替尼的制備方法，包括以下步驟：
[0017]
[0018] a)以4, 6-二羥基嘧啶為起始原料，經甲酰化和氯代反應得到4, 6-二氯-5-甲醛 嘧啶式3化合物；
[0019] b)式3化合物與4-溴聯苯醚式4化合物反應得到（4,6-二氯嘧啶-5-基）（4-苯 氧基苯基）甲醇式5化合物；
[0020] C)式5化合物經氧化得到（4, 6-二氯嘧啶-5-基）（4-苯氧基苯基）甲基酮式6 化合物；
[0021] d)式6化合物經氨化得到（4-氨基-6-氯嘧啶-5-基）（4-苯氧基苯基）甲基酮 式7化合物；
[0022] e)式7化合物與水合肼反應關吡唑環得到關鍵中間體3- (4-苯氧基苯基）-1H-吡 唑[3, 4-d]嘧啶-4-胺式8化合物；
[0023] f)式8化合物與式9化合物發生烷基化反應得到叔丁基-3R- (4-氨基-3- (4-苯 氧基苯基）-1H-吡唑[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-甲酸酯式10化合物，其中式9化合物 中，R為鹵素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基；
[0024] g)式10化合物經酸脫保護得到3R- (4-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-1H-吡唑 [3, 4-d]嘧啶-1-基）哌啶式11化合物；
[0025] h)式11化合物與丙烯酰氯反應得到式1化合物伊魯替尼。
[0026] 在另一優選例中，步驟a)具有以下一個或多個特征：
[0027] (1)采用三氯氧磷作為氯化試劑；
[0028] (2)采用N，N-二甲基甲酰胺為甲酰化試劑；
[0029] (3)反應溫度為 80_130°C。
[0030] 在另一優選例中，步驟b)具有以下一個或多個特征：
[0031] (1)4-溴聯苯醚與有機鋰試劑反應得到鹽后與式3化合物反應，其中，所述有機鋰 試劑為苯基鋰，甲基鋰，正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰中的一種或兩種以上的組合；
[0032] (2)反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為乙醚，四氫呋喃，1，4-二氧六環， 2-甲基四氫呋喃中的一種或兩種以上的組合；
[0033] (3)反應溫度-78 °C ~20 °C。
[0034] 在另一優選例中，步驟b)具有以下一個或多個特征：
[0035] (1) 4-溴聯苯醚與烷基鹵化鎂或金屬鎂反應得到格氏試劑后，與式3化合物反應， 其中，所述烷基鹵化鎂為甲基溴化鎂，甲基氯化鎂，乙基氯化鎂，異丙基氯化鎂，甲基溴化 鎂，乙基溴化鎂，異丙基溴化鎂中的一種或兩種以上的組合；
[0036] (2)反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為乙醚，四氫呋喃，1，4-二氧六環， 2-甲基四氫呋喃，甲苯中的一種或兩種以上的組合；
[0037] (3)反應溫度 30-60 °C。
[0038] 在另一優選例中，步驟c)具有以下一個或多個特征：
[0039] (1)所述氧化采用的氧化劑為瓊斯試劑，氯鉻酸吡啶（PCC)，重鉻酸吡啶鹽（PDC)， 戴斯-馬丁試劑，雙氧水，高錳酸鉀，活性二氧化錳，三氧化硫/吡啶，二甲基亞砜/二環己 基碳二亞胺，二甲基亞砜/草酰氯，沃氏（Oppenauer)氧化劑中的一種或兩種以上的組合；
[0040] (2)所述氧化在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙 腈，甲醇，乙醇中的一種或兩種以上的組合；
[0041] (3)反應溫度-20 °C 到 50 °C。
[0042] 在另一優選例中，步驟d)具有以下一個或多個特征：
[0043] (1)所述氨化采用的氨化化劑為氨水，氯化銨，氨氣/乙醇溶液，氨氣/甲醇溶液， 氨氣/異丙醇溶液，氨氣/甲苯溶液，氨水/甲醇溶液，氨水/乙醇溶液，氨水/異丙醇溶液 中的一種或兩種以上的組合；
[0044] (2)所述氨化采用的氨化試劑的質量與式6化合物的體積之比為4-20ml :lg，lg 式6化合物需要4-20ml的氨化試劑；
[0045] (3)反應溫度 _10°C 到 5°C。
[0046] 在另一優選例中，氨氣/乙醇溶液的摩爾濃度為0. 2-6摩爾/升。
[0047] 在另一優選例中，步驟e)具有以下一個或多個特征：
[0048] (1)所述反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇，乙腈，四氫 呋喃，1，4二氧六環，水中的一種或兩種以上的組合；
[0049] (2)所述反應在有機溶劑中進行，有機溶劑與水合肼的體積比為20:1-1:2 ;
[0050] (3)反應溫度 20 °C 到 80 °C。
[0051] 在另一優選例中，步驟f)具有以下一個或多個特征：
[0052] (1)所述反應在堿作用下進行，所述堿為碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，氫氧化鈉，氫氧 化鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，氫化鈉，六甲基二硅基鋰，二異丙基氨基鋰，三乙胺，二異丙基乙 胺中的一種或兩種以上的組合；
[0053] (2)所述反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為1，4-二氧六環，四氫呋喃，乙 腈，甲苯，N，N_二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，優選四氫呋喃，N，N_二甲基甲酰胺，二甲基亞砜 中的一種或兩種以上的組合；
[0054] (3)反應溫度 80°C 到 110°C。
[0055] 本發明中，較佳地參考W02008039218進行步驟g和f。
[0056] 在另一優選例中，所述方法還包括對步驟f)得到的伊魯替尼進行純化的步驟，較 佳地，所述純化是指選用溶劑對所述伊魯替尼進行重結晶，其中所述溶劑為醇溶劑、酯溶 劑、醚溶劑、醇溶劑與烷烴的混合溶劑、酯溶劑與烷烴的混合溶劑、或醚溶劑與烷烴的混合 溶劑。
[0057] 在另一優選例中，所述的酯溶劑選自乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸異丙酯，甲酸乙酯 等，優選乙酸乙酯。
[0058] 在另一優選例中，所述的醚溶劑選自四氫呋喃、乙醚、異丙醚、1，4二氧六環等，優 選四氫呋喃。
[0059] 在另一優選例中，所述醇溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等。
[0060] 酯溶劑、醚溶劑、醇溶劑與烷烴的體積比為1 :1~3,優選1 :1~1. 5。
[0061] 在另一優選例中，所述溶劑與粗品伊魯替尼的體積重量比為3~10mL :lg，優選 6 ~8mL : lg〇
[0062] 本發明的第二方面，提供一種伊魯替尼中間體，所述中間體為：
[0063]
[0064] 本發明的第三方面，提供第二方面所述的中間體的制備方法，包括以下步驟：
[0065]
[0066] a)以4, 6-二羥基嘧啶為起始原料，經甲酰化和氯代反應得到4, 6-二氯-5-甲醛 嘧啶式3化合物；
[0067] b)式3化合物與4-溴聯苯醚式4