一類具有抗腫瘤活性的呋咱類no供體型吳茱萸堿衍生物的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及天然藥物及藥物化學領域，具體涉及吳茱萸堿13-N位進行修飾的衍生 物。本發明公開了這些13-N位呋咱類N0供體取代的吳茱萸堿衍生物的制備方法及抗腫瘤活 性評價。
【背景技術】
[0002] 吳茱萸堿(evodiamine)是從蕓香科吳茱萸屬(Euodia)植物中分離得到的π引噪喹 唑酮類生物堿化合物。吳茱萸堿是一種淡黃色針狀結晶，不溶于水，易溶于二氯甲烷、氯仿， 可溶于甲醇、乙酸乙酯等有機溶劑。對多種腫瘤細胞都有很好的抑制作用。吳茱萸堿具有抗 腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞微管的形成與侵襲，誘導腫瘤細胞凋亡與壞死，增強細胞自 噬，是良好的拓撲異構酶抑制劑。研究表明，吳茱萸堿對宮頸癌細胞、人白血病細胞、肝癌細 胞、黑色素瘤細胞、胃癌細胞、結腸癌細胞等均有一定的抑制作用，其藥理活性研究也十分 深入，對吳茱萸堿抗腫瘤作用機制的研究也逐漸成為熱點。隨著對吳茱萸堿藥理作用研究 的深入，吳茱萸堿引起了國內外科學家的極大興趣，開展了對吳茱萸堿衍生物的合成工作。 目的是獲得活性更好、毒性更低、性質更穩定的抗腫瘤候選化合物。與提取分離、作用機制 方面的報道相比，關于吳茱萸堿結構修飾與改造、衍生物合成等藥物化學方面的報道較少。
[0003] N0在腫瘤發生、發展和死亡中的作用已成為腫瘤生物學研究的熱點之一。N0供體 型抗腫瘤藥物一般是指N0供體通過連接基團與現有的抗腫瘤藥物(或活性基團）結合。呋咱 氮氧化物(Furoxan)是一類重要的N0供體，不誘導產生耐受性是其優點。
[0004] 本發明以吳茱萸堿為先導化合物，利用拼合原理，選擇能夠產生高濃度N0的呋咱 氮氧化物作為N0供體，將其通過連接基團連接到其分子結構的13-N上，設計并合成了通式 為I和II的N0供體型吳茱萸堿衍生物。
【發明內容】
[0005] 發明要解決的技術問題是尋找抗腫瘤活性好的N0供體型吳茱萸堿衍生物，并進一 步提供一種治療腫瘤及其它疾病或病癥的藥物組合物。
[0006 ]為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案：
[0007]通式I、II所示呋咱N0供體型吳茱萸堿衍生物：
[0008]
[0009]其中，辦、恥為(CH2)n 或(CH2)ni〇(CH2)n2，n、nl、n2 為 1-8的整數。
[0010] 優選地，n = 2-6，nl = 2-4，n2 = 2-4，
[0011] 進一步地，本發明優選如下化合物：
[0012]
[0013] 13-N-乙基-2-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13，13b ,14-四氫-14-甲基吲 哚[2' ,3' ;3,4]吡啶并[2，l-b]喹唑啉-5-(7H)_酮(8a)
[0014] 13-N-丙基-3-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13，13b ,14-四氫-14-甲基吲 哚[2' ,3' ;3,4]吡啶并[2，l-b]喹吡啉-5(7H)_酮(8b)
[0015] 13-N-丙基-3-(3-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基）-丙氧基)-8,13，13b ,14-四 氫-14-甲基吲哚K彳；3,4]吡啶并[2，l-b]喹吡啉-5(7H)_酮(8c)
[0016] 13-N-己基-6-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13，13b ,14-四氫-14-甲基吲 哚[2' ,3' ;3,4]吡啶并[2，l-b]喹吡啉-5(7H)_酮(8d)
[0017]4-(2-(8，13，1313，14-四氫-14-甲基吲哚[2/，3/;3,4]吡啶并[2，1-13]喹吡啉-5 (7H)-酮)-乙氧基)-氧代丁酸2-( 4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-乙酯（1 la)
[0018] 4-(3-(8，13，1313，14-四氫-14-甲基吲哚[2/，3 /;3,4]吡啶并[2，1-13]喹吡啉-5 (7H)-酮)-丙氧基)-氧代丁酸2-( 4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-乙酯（1 lb)
[0019 ]本發明通式I、II的衍生物可用下列方法制備得到：
[0020]
[0021]吳茱萸堿(1)在NaH/DMF條件下與溴代醇反應，得到目標化合物(2a_d)。
[0022]
[0023] 將苯硫酚(3)與氯乙酸(4)在堿性條件下反應得苯硫乙酸(5)，然后經30 %H202氧化 生成苯磺酰乙酸(6)。化合物6在發煙HN03存在下加熱環合成3,4_二苯磺酰基呋咱氮氧化物 (7)，隨后將化合物2與3,4_二苯磺酰基呋咱氮氧化物(7)在DBU/CH 2C12作用下生成目標化合 物 8a_cU
[0024]
[0025] 化合物7的4-位苯磺酰基被乙二醇取代生成單苯磺酰基呋咱氮氧化物類NO供體化 合物9，化合物再與丁二酸酐經DMAP，三乙胺催化反應得到N0供體10。將化合物2與呋咱N0供 體10在EDCI /DMAP條件下縮合得目標化合物11 a-b。
【具體實施方式】 [0026] 實施例1
[0027] 13-N-乙基-2-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13，13b ,14-四氫-14-甲基吲 哚[2' ,3' ;3,4]吡啶并[2，l-b]喹唑啉-5-(7H)_酮(8a)
[0028] 將60g NaOH與480mL H20配成的溶液倒入反應瓶中，取苯硫酚（75mL，0.63mol)，而 后加入氯乙酸(78g，0.825mol)，反應液中有大量白色沉淀析出。加入6N HC1，得白色固體苯 硫乙酸（5)。將5 (20g，0.12mo 1)溶于90mL冰乙酸中，加入24.3mL 30 %H2〇2，室溫攪拌。待反應 完全，加入HN0348mL。升溫反應，4h后，有白色針狀晶體析出，過濾，干燥得3，4-二苯磺酰基 咲咱氮氧化物（7)。將7(219 · 6mg，0 · 6mmol)溶于5mL CH2CI2中，取吳茱萸堿（1) (104mg, 0.3mmol)，DBU(0.4mmol)加入CH2C12中，攪拌31UTLC監測反應，待反應完全或不繼續進行時， 停止反應。有機相用飽和食鹽水洗，再用無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，硅膠柱層析(石油醚： 乙酸乙酯=5:1至2:1)，得到黃色油狀物，產率76%，ESI-MS m/zSTSJtM+Hr/H-NMR (400MHz，CDCl3)S7.22~8.14(13H，m，H-l~4,9~12，-Ph)，6.33(lH，br.s，H-3)，4.63~ 4.77(lH,m,H-7b),3.30(lH,m,H-7a),3.04(lH,m,H-8b),2.92(lH,m,H-8a),2.42(3H,s,-NCH 3)〇
[0029] 實施例2
[0030] 13-N-丙基-3-(4-苯磺酰基- 5-氧-呋咱-3-氧基)-8，13，1313，14-四氫-14-甲基吲 哚[2' ,3' ;3,4]吡啶并[2，l-b]喹吡啉-5(7H)_酮(8b)
[0031 ] 參照實施例1的合成方法。黃色油狀物，產率80%431-1^111/2 586.2[1+!1] +。1!1-NMR(400MHz，CDCl3)S7.16~8.14(13H，m，H-l~4,9~12，-Ph)，5.98(lH，br.s，H-3)，4.40~ 4.51(lH,m,H-7b),3.20(lH,m,H-7a),3.03(lH,m,H-8b),2.92(lH,m,H-8a),2.40(3H,s,- NCH3)〇
[0032] 實施例3
[0033] 13-N-丙基-3-(3-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基）-丙氧基)-8,13,13b ,14-四 氫-14-甲基吲哚K彳；3,4]吡啶并[2，l-b]喹吡啉-5(7H)_酮(8c)
[0034] 參照實施例1的合成方法。黃色油狀物，產率81%431-1^111/2 644.3[1+!1] +。1!1-Mffi(400MHz，CDCl3)S7.16~8.12(13H，m，H-l~4,9~12，-Ph)，6.00(lH，br.s，H-3)，4.39 (lH，m，H-7b)，3.19(lH，m，H-7a)，3.02(lH，m，H-8b)，2.92(lH，m，H-8a)，2.40(3H，s，-NCH 3)。
[0035] 實施例4
[0036] 13-N-己基-6-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13，13b ,14-四氫-14-甲基吲 哚[2' ,3' ;3,4]吡啶并[2，l-b]喹吡啉-5(7H)_酮