多核化合物、其制備方法以及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及一種甲基化的多核分子化合 物，以及涉及該化合物的制備方法和在制備治療糖尿病藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一個巨大且不斷加重的全球問題，糖尿病給社會帶來越來越沉重的負 擔;在所有的國家，處在社會低層的人反而更容易患糖尿病并承受相對更重的負擔。糖尿病 已經不僅僅是一個單純的健康問題，解決糖尿病的問題需要社會多個方面具體的政策和行 動。
[0003] 臨床上常用的糖尿病治療藥物有：
[0004] (1)胰島素及其類似物
[0005] 胰島素制劑經歷了動物來源的胰島素和基因工程化的人胰島素階段，發展至今的 胰島素類似物加之其使用方法與相應器械的開發，使外源性的胰島素也能達到模擬正常人 內源性胰島素的生理分泌隨血糖的波動情況產生相應的生理調節功能。例如禮來公司的優 泌樂（Lispro，Humalog) 〇
[0006] (2)促胰島素分泌藥物
[0007] 磺酰脲類藥:磺酰脲類藥物(SUD)化學結構中都含有一個磺酰脲基團，其作用特點 為與人體胰島B-細胞的磺酰脲受體(SUR)特異性結合，關閉細胞膜鉀離子通道，導致細胞膜 電位改變，開啟鈣離子通道，使鈣離子內流，促使胰島素的分泌增加。SUD包括第一代的D-860及氯磺苯脲等，第二代優降糖、格列齊特、格列喹酮、格列吡嗪等，第三代的格列美脲等。
[0008] 非磺酰脲類藥:非磺酰脲類促胰島素降糖藥不僅在結構中具有氨基酸，且表現在 作用靶位上，以"快開-速閉"快速地促進胰島素分泌，降低Π 型糖尿病患者的糖化血紅蛋白 (HbAlc)和餐后血糖(PBG)。其與作用模式互補的二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥聯合應用，借以 減輕胰島B-細胞負荷，延遲胰島細胞的生存，對孤立性餐后高血糖者（IPH)、胰島素分泌第 一時相障礙者和飲食不規律者顯示卓越的療效。被譽為"餐時血糖調節劑"。臨床上常用的 藥物有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈等。
[0009] (3)降低或延緩碳水化合物代謝與吸收的藥物
[0010] α-葡萄糖苷酶抑制劑:通過抑制小腸上段的小腸黏膜絨毛膜α-葡萄糖苷酶的活 性，阻斷碳水化合物分解成葡萄糖，未被分解的碳水化合物到小腸的后半部被水解成葡萄 糖。從而有效控制餐后血糖，保持在一個比較平穩的水平。此類藥物有阿卡波糖、米格列醇、 伏格列波糖等。
[0011] 淀粉不溶素：天然人淀粉不溶素(amylin，AC-0137)為具有37個氨基酸的多肽激 素，與胰島素一起由胰島B-細胞釋放，能有效地抑制胃排空作用，但不穩定。在體內易被水 解或凝集。Amy 1 in公司開發了其類似物醋酸普蘭林肽。
[0012] ⑷胰島素增敏劑
[0013]噻唑烷二酮類:靶點主要為脂肪組織、骨骼肌和肝臟，能誘導脂肪細胞分化成對胰 島素敏感的小的脂肪細胞，而且在脂肪遺傳通道上調節脂蛋白酶等基因轉錄，對心肌和血 管的內皮細胞、血管平滑肌細胞，對血管擴張物質的刺激，抑制對鈣的攝取及平滑肌的增 生，保護血管系統，降低血壓，防止血管的損傷及動脈粥樣硬化等，都有作用。此類藥物有羅 格列酮、吡格列酮等。
[0014] 非噻唑烷二酮類：為雙效 PPAR 激動劑，有 BMS-298585、JTT-501、LY-818、DRF-2725、 NN-622等，此類藥物處于臨床各研究階段，尚未上市。
[0015] (5)新型降糖藥物
[0016]目前國內外新型的抗糖尿病藥物大致包括GLP-1類似物、DPP-IV抑制劑、SGLT-2抑 制劑、1 Ιβ-HSDl抑制劑、G-蛋白偶聯受體和葡萄糖激酶抑制劑等。
[0017] 小檗堿(berberine)具有抗病原微生物作用:抗菌作用、抗病毒作用、抗原蟲和抗 毒作用。對心血管系統的作用:抗心律失常、降低血壓、正性肌力和對缺血性腦損傷有保護 作用。降血糖作用：大量的藥理及臨床研究證實，小檗堿不僅有顯著的降血糖作用，而且對 糖尿病人伴有的合并癥高血壓血栓形成等有良好的防治作用。抗炎作用，抑制血小板聚集 作用，增強免疫功能，抗癌。其他作用:抗潰瘍作用、解熱作用和還具有中樞抑制和利膽等作 用。
[0018] 小檗堿在臨床上發現能降低血脂。2004年，中國科學家發現了小檗堿的降脂作用 機理完全不同與他汀類降脂藥的HMG-CoA reductase抑制作用(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A還原酶，3-hydroxy-3_methyl glutaryl coenzyme A reductase)。臨床使用他汀類藥物 發現，一些病人無法耐受他汀類藥物，還有很多病人達不到降低LDL-c的目的，而小檗堿的 降低LDL-c的作用機理完全不同于他汀類降脂藥，小檗堿是上調了肝細胞的LDLR-mRNA (liver low-density lipoprotein repcetor)和肝細胞的LDLR蛋白，進而增加了肝細胞中 LDL-c，降低了血液中的LDL-c起作用，不僅在分子，細胞和動物水平驗證了新的降低LDL-c 的作用機理和藥效，還在臨床上91位高血脂病人分組驗證了小檗堿降低LDL-C20%，血漿膽 固醇18%和甘油三酯28% (每人每天劑量為1克，分兩次服用三個月），結果發表的國際頂端 學術雜志Nature Medicine上。揭示了小檗堿具有單獨或者聯合其它他汀類藥物用于降脂 防止心血管病的臨床前景。
[0019] 但是小檗堿顯示出四個方面的不足，導致鹽酸小檗堿不能直接從改變臨床適應癥 而成為抗II糖尿病新藥。這四個方面是，A: 口服生物利用度極差，吸收僅5% ;B:進入體內毒 性偏大，小鼠的腹腔注射LD50 = 30.97mg/kg; C:藥效比較弱如對DPP-4，ED50 = 67對9; D:代 謝快半衰期t1/25-6小時。對比阿格列汀，差距甚遠。
[0020] 授權公告號為CN103709157的中國發明專利中公開了一種多核分子化合物，該化 合物可以彌補小檗堿在上述四個方面的不足，提高成藥性，有希望發展成為新一代降糖降 脂新藥。但是該化合物在加熱、酸、堿和氧化條件下的分子穩定性較差，使得其藥效得不到 發揮。
【發明內容】
[0021 ]本發明的目的在于提供一種穩定性較好的多核化合物，以得到一類穩定可靠的降 糖降脂的藥物。
[0022]本發明的另一個目的還在于提供上述多核化合物的制備方法，以解決上述技術問 題中的至少一個。
[0023]本發明的另一個目的還在于提供上述多核化合物的應用，以解決上述技術問題中 的至少一個。
[0024]根據本發明的一個方面，本發明提供了一種多核化合物，其結構如式(I)所示： [0025]
[0026] 其中，式（I)中的η為整數，且1$η$30。
[0027] 在一些具體的實施方式中，上述的η可以優選等于2。
[0028] 根據本發明的另一個方面，本發明還提供了上述的多核化合物的制備方法，其合 成反應式如下所示，包括以下步驟：
[0029]
[0030] (1)取1重量份式（Π )所示結構的化合物，加入0.5~2重量份的無水碳酸鉀，再加 入10~20重量份的無水DMF(富馬酸二甲酯），形成混合液A;
[0031] (2)取1~3重量份的碘甲烷和2~5重量份無水DMF進行混合，形成混合液B，將混合 液B滴加到混合液A中，滴加完畢后室溫下攪拌8h;
[0032] (3)液相監測反應完畢后，將反應液倒入50~60重量份的冰水中，待淡黃色沉淀不 再增加，搖勻，靜置lh，抽濾，濾渣用氯仿溶解，水洗，干燥，再用丙酮重結晶，得到亮黃色固 體，即式(I)所示的多核化合物；
[0033]
[0034] 其中，式（Π )中的m為整數，lSm$30且m = n。
[0035] 在一些具體的實施方式中，上述式（Π )中所示結構的化合物可以由以下方法制備 而成：
[0036] (la)小檗紅堿衍生物的合成:稱取小檗紅堿，加入有機溶劑，加熱至沸騰后加入X (CH2)n Y，回流反應，將反應液濃縮，冷卻結晶，過濾，得小檗紅堿衍生物。
[0037]步驟(la)的合成反應式為：
[0038]
[0039]其中，步驟（la)中的有機溶劑為乙腈或與乙腈性能相似的其他有機溶劑;通式X (CH2)n Y中，X = Y或X關Y，X、Y獨立地為0、S、F、Cl、Br或I，n為整數，且1$η$30。
[0040] (2a)取步驟(la)得到的小檗紅堿衍生物與厚樸酚混合，加入無水碳酸鈉和有機溶 劑，攪拌，加熱回流反應，將反應液趁熱過濾，濾液回收溶劑，用DMS0 (二甲基