一種泊沙康唑的晶型vi及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于治療和預防真菌感染的藥物，更具體地說，是涉及泊沙康唑或 4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2, 4-二氟苯基）-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基）氧雜戊 環-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羥基戊-3-基]_1，2, 4-三 唑-3-酮的晶型VI及其制備方法，含有它的藥物組合物及其在制備預防或治療真菌感染的 藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 泊沙康唑，化學名 4- [4- [4- [4- [[ (3R，5R) -5- (2, 4-二氟苯基）-5- (1，2, 4-三 唑-1-基甲基）氧雜 戊環-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羥基 戊-3-基]-1，2, 4-三唑-3-酮，結構式如式I所示，是一種預防或治療真菌感染的藥物，由 先靈葆雅研發的廣譜類抗真菌藥，商品名Noxafi。2005年12月在德國首次上市，2006年在美 國和英國等國家上市，至今在全球60多個國家或地區上市。
[0003] 分子式：C37H42F2Ns04 分子量：700. 78 泊沙康唑適用于多種對兩性霉素不能耐受或難治性成人侵襲性真菌感染的治療；對 高危患者預防用藥，用于13歲以上、免疫功能低下的患者，特別是患有移植物抗宿主病 (graft versus host disease，GVHD)的造血干細胞移植者、白血病患者和由于化療而長期 白細胞減少的患者。本品比對照藥物氟康唑和伊曲康唑，能更有效預防侵襲性曲霉菌感染 并可降低侵襲性真菌感染相關的病死率。
[0004] 泊沙康唑的I，II和III晶型已經在專利W099/18097中進行描述和表征。晶體 形式II和III被發現在所研究的條件下不穩定，因此考慮將晶體形式I用于藥物產品的開 發。專利W02009/147075公布了一種泊沙康唑的Y晶型及及其包含該晶型的藥物組合物， 專利W02010/000668公布了一種泊沙康唑的IV晶型及其包含該晶型的藥物組合物，專利 TO2011003992公布了一種泊沙康唑的II-S晶型，專利W02011/158248中公布了一種泊沙康 唑的V晶型，無定型及其制備方法，而專利W02013042138中公布了一種泊沙康唑的S晶型 及N晶型。
[0005] 對于一種藥物而言，不同的晶型可以表現出不同的化學和物理特性，包括熔點、化 學反應性、表觀溶解度、溶解速率、化學和機械性質、蒸氣壓和密度等。這些特性可以直接影 響原料藥和制劑的生產工藝過程，并且會影響制劑的穩定性、溶解度和生物利用度。所以， 藥物多晶型可以影響藥物制劑的質量、安全性和有效性。盡管現有技術中已公開了多種泊 沙康唑的晶型，但是本領域仍存在這樣的需要：提供穩定的、適合藥用的泊沙康唑新晶型。
[0006] 泊沙康唑的水溶性差，目前使用于口服制劑中，鑒于該化合物的藥學價值，獲得純 度高、具有很確定晶型且重現性好的該化合物是重要的。
【發明內容】
[0007] 本發明的一個目的是提供一種泊沙康唑新晶型VI。
[0008] 本發明的另一個目的是提供泊沙康唑晶型VI的制備方法。
[0009] 本發明還有一個目的是提供泊沙康唑晶型VI作為有效成分，以及含有一種或多 種藥學上可接受的載體的藥用組合物，及其在預防或治療真菌感染藥物方面的應用。
[0010] 現結合本發明目的對本
【發明內容】
進行具體描述。
[0011] 本發明的泊沙康唑具有下述結構式：
泊沙康唑晶型VI具有以下特征： 用D/max-3A型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu/Ka i線（λ α 1=1. 54056 )單色輻射， 40 kV，40 mA激發，其圖譜具有下列衍射角（2 Θ )，晶面間距（d值）和強度（%)，2 Θ的誤差 為 0.2。
[0012]
泊沙康唑晶型VI，用溴化鉀（KBr)壓片，測得的紅外光譜具有如下的特征吸收峰： 3471cm\2967 cm\l690 cm\l616 cm\l552 cm\l512 cm\l451 cm\l271 cm\l230 cm\ll36 cm\l039 cm \944 cm\822 cm
[0013] 用于制備泊沙康唑晶型VI的泊沙康唑，可由文獻W02009141837中報道的方法進 行合成，反應路線如下：
合成的泊沙康唑用丙酮精制，并經核磁共振氫譜Oh-nmr)、核磁共振碳譜（13c-nmr) 確證其化學結構（見附圖1，2)。測試儀器為Bruker AV 400型核磁共振儀，氘代試劑為 DMS0-i/6〇
[0014] 泊沙康唑的晶型VI是在二氯甲烷的溶液中減壓濃縮結晶得到。二氯甲烷溶液的 使用量為泊沙康唑質量的5~15倍（體積-質量比，mL/g)，其中優選6~10倍。
[0015] 溶解時的溫度為KT4(TC。然后減壓濃縮干溶劑，即得到泊沙康唑的新晶型VI型。
[0016] 具體操作過程為： 取一定量的泊沙康唑，加入二氯甲烷溶液，攪拌溶解后，減壓下濃縮干二氯甲烷，析出 固體，過濾，即得泊沙康唑晶型VI。
[0017] 然后經X-粉末衍射法，最大紅外吸收光譜法測定了其特征。
[0018] 熱重分析顯示泊沙康唑晶型VI中不含結晶水和結晶溶劑。
[0019] 該方法制得的晶型VI純度高，單一雜質小于0. 1% (見附圖3)，達到了美國食品藥 品監督管理局（FDA)的有關要求，對制得高品質的藥品極為重要。在該方法所述的工藝參 數范圍內，重復多個批次，重現性極好。
[0020] 本發明泊沙康唑晶型VI藥物組合物制備如下：使用標準和常規的技術，使本發明 化合物與制劑學上可接受的固體或液體載體結合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔 助劑和賦形劑結合制備成制劑。一般地，藥物組合物將適于口服、胃腸外、局部用或陰道施 用，或通過吸入施用（口服或鼻內），優選通過口服、胃腸外或局部施用。
[0021 ] 口服施用的劑型包括片劑、膠囊劑、錠劑、丸劑、顆粒劑、口服液如糖漿劑、混懸劑、 分散體、溶液劑、乳劑、粉劑和復配用粉劑。
[0022] 胃腸外施用的劑型包括輸液用溶液或乳劑、注射用溶液、混懸劑、分散體或乳劑、 預充式注射劑或復配用粉劑。
[0023] 局部使用的劑型包括吸入劑、氣霧劑、透皮給藥系統、貼劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、 洗劑、乳膏劑、軟膏劑或栓劑。
[0024] 根據本發明的藥物組合物包含活性成分的晶體形式VI和任選至少一種可藥用添 加劑。可使用任何藥用添加劑，只要它不會有害地影響藥物組合物的性質。一般的可藥用 添加劑包括載體(例如，固體載體如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、 明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和蠟；或液體載體如水、水性或優選程度較低 的非水性液體)、稀釋劑、溶劑、粘合劑、增溶劑、增稠劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、緩沖劑、乳 化劑、潤濕劑、助懸劑、