一種r-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機藥物化學領域，具體涉及一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方 法。
【背景技術】
[0002] R-硫辛酸氨基丁三醇鹽(R(a)Alpha lipoic Acid Tromethamine salt)是R-硫辛 酸的一種衍生物，其分子量為327.46，其化學結構式如下：
[0003
'0 H：
[0004] 由于R-硫辛酸氨基丁三醇鹽具有消炎和保護細胞的活性(EP 427247)、用于治療 糖尿病和抗胰島素性(DE 4，343，593)、用于中樞神經系統(ZNS)的葡萄糖的代謝紊亂(DE 4,343,592)和作為食欲抑制劑(DE 19,818,563)，因而具有良好的醫學用途例如可用于醫 學制劑(EP 702953)。
[0005] 研究表明：R-硫辛酸氨基丁三醇鹽對治療酸中毒;胰島素依賴和糖代謝紊亂性糖 尿病;抗炎;食品抑制劑(減肥）；腦保護劑等疾病具有潛在的治療價值。鑒于此，合成R-硫辛 酸氨基丁三醇鹽具有積極意義。
[0006] 目前，工業化制備R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的步驟是:先制備R-硫辛酸，再將R-硫辛 酸與三羥甲基氨基甲烷在熔劑中加入親核化合物進行成鹽反應，得到R-硫辛酸氨基丁三醇 鹽。目前R-硫辛酸的制備主要是通過化學拆分法合成，具體而言，先通過化學法合成混旋硫 辛酸，再用苯乙胺作為拆分劑進行拆分，得到右旋硫辛酸苯乙胺鹽，而后經鹽酸脫鹽，得到 (R)-硫辛酸粗品，最后經精制，得到R-硫辛酸（中國專利申請號02815066. X強調了由外消旋 體α-硫辛酸拆分獲得R-硫辛酸）。前述R-硫辛酸的制備存在工藝復雜，需要多次結晶，成本 高，收率低，且因（S)-硫辛酸不能有效利用而不僅造成資源浪費，而且對環境產生污染。
[0007] 鑒于上述已有技術，有必要探索得以彌補前述不足的R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制 備方法，下面將要介紹的技術方案便是在這種背景下產生的。
【發明內容】
[0008] 本發明的任務在于提供一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，該方法有助于顯 著簡化工藝而藉以提高制備效率并且節約能耗、有利于在拆分過程中有效地將(S)-硫辛酸 轉化為有用的產物而藉以避免造成資源浪費并且避免損及環境、有益于提高收率而藉以降 低制備成本并且滿足工業化放大生產要求。
[0009] 本發明的任務是這樣來完成的，一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，包括以 下步驟：
[0010] A)制備R-硫辛酸:先向配有攪拌裝置的反應容器中投入(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和 硫磺，升溫，滴加硫化鈉水溶液進行環合反應，環合反應結束后保溫，接著采用第一有機溶 劑萃取并濃縮，得到環合液，再將環合液投入到配有攪拌裝置的反應容器中并加入堿溶液 進行水解反應，水解反應結束后，冷卻，得到水解液，而后將第二有機溶劑加入到水解液中 并用酸調pH值，經萃取，將萃取得到的有機層水洗至中性，接著減壓去除第二有機溶劑，得 到初品，最后將混合液劑加入到初品中，升溫溶解，加入第一助濾劑，攪拌吸附，過濾，得到 淡黃色的液體，經冷卻析出晶體，得到R-硫辛酸；
[0011] B)制備成品，先向由步驟A)得到的R-硫辛酸中加入溶劑攪拌溶解，再加入三羥甲 基氨基甲烷，升溫，攪拌溶解，而后加入第二助濾劑過濾，得到淡黃色的液體，冷卻析出晶 體，最后經離心干燥，得到R-硫辛酸氨基丁三醇鹽。
[0012] 在本發明的一個具體的實施例中，步驟A)中所述的第一有機溶劑為甲苯、乙酸乙 酯、環己烷、二氯甲烷或氯仿;所述的（S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化鈉水溶液的mol比 為1:1-2:1-2 〇
[0013]在本發明的另一個具體的實施例中，步驟A)中所述的升溫是將溫度升至70-100 °C ;所述滴加硫化鈉水溶液的滴加時間為0.5-5h;所述保溫的時間為0.5-2h;所述硫化鈉水 溶液的質量百分比濃度為8-20%。
[0014] 在本發明的又一個具體的實施例中，步驟A)中所述的環合液和堿溶液的mol比為1 :1-2,所述的堿溶液為質量百分比濃度為3-10 %的氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉溶 液或碳酸鉀溶液;所述的水解反應的溫度為70-95Γ，水解反應的時間為3-20h。
[0015] 在本發明的再一個具體的實施例中，步驟A)中所述的水解液與所述第二有機溶劑 的體積比為1 :〇. 1-1;所述的用酸調節pH值是將pH值調節至pH=l;所述萃取的萃取次數為 兩次;所述的第二有機溶劑為甲苯、乙酸乙酯、環己烷、二氯甲烷或氯仿;所述的酸的摩爾濃 度為0.5-2mol/L的鹽酸、硫酸或磷酸溶液。
[0016] 在本發明的還有一個具體的實施例中，步驟A)中所述的升溫溶解的溫度為20-50 Γ。
[0017] 在本發明的更而一個具體的實施例中，步驟A)中所述的混合溶劑為乙酸乙酯與環 己烷相混合而構成的混合溶劑，所述的初品、乙酸乙酯和環己烷的重量比為1:5-10 :50-100;所述的第一助濾劑為活性炭、硅膠或硅藻土，所述的粗品與助濾劑的重量比為1:0.02-0.05〇
[0018] 在本發明的進而一個具體的實施例中，所述的（S)-6,8-二氯辛酸乙酯是由生物酶 法制備得到的。
[0019] 在本發明的又更而一個具體的實施例中，步驟B)中所述的溶劑為乙酸乙酯、丙酮、 THF、DMF、無水乙醇、95乙醇或甲醇;所述的R-硫辛酸和溶劑的重量比為1:1-1:10;所述的R-硫辛酸和三羥甲基氨基甲烷的摩爾比為1:1.0-1:1.1;
[0020] 在本發明的又進而一個具體的實施例中，步驟B)中所述的第二助濾劑為活性炭、 氧化鋁、硅膠或硅藻土，所述的R-硫辛酸與第二助濾劑的重量比為1:0.02-0.05所述的升溫 的溫度為40_70°C，時間為l_4h;所述冷卻的冷卻溫度為-15-25°C。
[0021]本發明提供的技術方案的技術效果之一，由于相對于已有技術，工藝步驟顯著減 少，因而具有制備效率高并且節省能耗的長處;之二，由于彌補了已有技術中（S)-硫辛酸很 難被轉化為有用產物而造成浪費的弊端，因而不僅節約了原料消耗，而且使得到的R-硫辛 酸氨基丁三醇鹽的熔點達到115-118°C，旋光度達73-75°，ee值為99.0%以上，含量為 99.0%以上，并且由于制備過程中顯著減少了廢物排放，因而不僅可以滿足工業化放大生 產要求，而且能夠體現良好的綠色環保效果。
【具體實施方式】 [0022] 實施例1:
[0023] A)制備R-硫辛酸：先向配有攪拌裝置的反應容器中投入由生物酶法制備得到的 (S)-6,8_二氯辛酸乙酯和硫磺，升溫到70°C，滴加質量百分比濃度為8%的硫化鈉水溶液進 行環合反應，環合反應的時間5小時，（S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化鈉水溶液的摩爾 比為1:1.7:1，在70°C溫度下保溫2h，環合反應結束，采用第一有機溶劑即采用甲苯萃取，濃 縮，得到環合液，再將環合液投入到配有攪拌裝置的反應容器中并加入質量百分比濃度為 4%的氫氧化鈉溶液進行水解反應，環合液和質量百分比濃度為4%的氫氧化鈉溶液的摩爾 比為1:1.5,水解反應的溫度為80°C，水解