一種3,4,5-三取代異惡唑類化合物的合成方法
【技術領域】
[0001 ]本發明具體涉及一種制備3，4，5-三取代異惡唑類化合物的合成方法，屬于有機化 合物工藝應用技術領域。
【背景技術】
[0002] 3，4，5-三取代異惡唑類化合物是一類非常重要醫藥化工中間體，具有非常高的應 用價值。如下式所示，很多藥物和生物活性分子都具有異惡唑的骨架。
[0003] 合成3，4,5-三取代異惡唑類化合物的傳統方法主要是通過金屬催化的端炔與氯代醛 肟的環加成反應來制備。但是此方法中，端炔底物的適應性不夠廣泛，重金屬的使用會對環 境造成嚴重污染，使此方法的應用受到制約。
[0004]
【發明內容】
[0005] 本發明克服現有技術的以上缺陷，首次創新地提出了一種綠色環保，簡單高效制 備3,4,5_三取代異惡唑類化合物的新方法，通過使用路易斯堿為催化劑，可以高效地實現 反應的轉化。
[0006] 如以上式（I)所示，本發明利用以乙酰乙酰胺和氯代醛肟為反應原料，以路易斯堿 為催化劑，在反應溶劑中進行反應，合成3，4，5-三取代異惡唑類化合物。
[0007] 本發明中，R1，R2, R3是氫或芳香基;R4是烷基或芳香基。
[0008] 本發明中，R1，R2, R3, R4包括但不僅僅局限于上述基團，例如，R還可以是多取代 基，取代的芳環和雜環、各類側鏈。
[0009] 本發明中，所述起始原料乙酰乙酰胺和氯代醛肟的用量比例為1:1-1:5。優選地， 兩者用量比例為1:3。
[0010]本發明中，所述催化劑是三乙胺、四甲基胍或1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯;所述催化劑的用量為1-20%。優選地，所述催化劑是四甲基胍。所述催化劑的用量為原 料乙酰乙酰胺的l-20mol%。優選地，所述催化劑用量為20mol%。所述添加減是三乙胺，所 述添加堿的用量為1.0-5.0倍量。優選地，所述添加堿用量為3.0倍量。
[0011]本發明中，所述反應溶劑是甲苯、氯仿、甲醇、DMA、1，2-二氯乙烷、THF或乙腈。所述 反應溶劑包括但不局限于以上，還可以是氯苯、1，4-二氧六環、DMF，DMS0。
[0012] 本發明中，所述合成反應是在20-100°C溫度下進行。優選地，是在80°C溫度下進行 反應。
[0013] 具體地，本發明合成反應是在反應瓶A中，將乙酰乙酰胺(底物1，X mmol)和氯代醛 肟（底物2，Y mmol)溶解在Z mL反應溶劑中，室溫下，加入三乙胺(W mmol)和四甲基胍(V mmo 1)。反應在20-80°C下反應48個小時。用TLC檢測反應進程。反應完畢后，直接加硅膠，旋 干柱層析，分離得到目標產物3。
[0014] 本發明合成反應的優點包括:本發明合成方法所使用的各原料非常簡單，均為工 業化商品，簡單易得，來源廣泛，并且性能非常穩定，不需要特殊保存條件。本發明所用的各 種催化劑也都是常用的商品化試劑，非常穩定。合成3,4,5_三取代異惡唑類化合物的傳統 的方法一般是使用金屬催化的端炔與氯代醛肟的環加成反應來實現。但是，由于端炔底物 的適應性不夠廣泛，重金屬的使用會對環境造成嚴重污染，對工業化生產造成很大的限制。 本發明以容易制備的乙酰乙酰胺衍生物和氯代醛肟為反應原料，在路易斯堿作用下，反應 得到多取代的異惡唑類化合物。反應操作比較簡單，反應條件溫和，產率較高，適合大規模 工業化生產。本發明合成的3,4,5_三取代異惡唑類化合物是很多天然產物和活性藥物分子 的核心骨架，本發明創新設計的反應路線為合成這類化合物提供了一個廣泛適用的制備方 法。
[0015]
【具體實施方式】
[0016] 結合以下具體實施例，對本發明作進一步的詳細說明，本發明的保護內容不局限 于以下實施例。在不背離發明構思的精神和范圍下，本領域技術人員能夠想到的變化和優 點都被包括在本發明中，并且以所附的權利要求書為保護范圍。實施本發明的過程、條件、 試劑、實驗方法等，除以下專門提及的內容之外，均為本領域的普遍知識和公知常識，本發 明沒有特別限制內容。以下實施例所給出的數據包括具體操作和反應條件及產物。產物純 度通過核磁共振鑒定。
[0017] 實施例！
在25mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物la (0.1mmol，17.7 mg)，底物2a (0.3mmol，46 · 5mg)，Et3N(0 · 3mmol，30 · 3mg)，TMG(0 · 02mmol，2 · 30mg)依次稱入反應管，抽空 換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲醇(〇. 3mL)，在80度下反應48小時。TCL檢測反應結束后，直 接加硅膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物3&&(76%)。咕MIR (CDC13, 500 MHz): d (ppm) 7.66-7.56 (m， 5H), 7.27-7.24 (m， 1H), 7.20-7.18 (m， 2H), 7.09-7.06 (m， 2H), 2.79 (s, 3H). 13C 匪R (CDC13, 125 MHz): d (ppm) 175.3，159.8，159.3, 137.2， 130.8，129.4，129.3，129.0，128.0，124.6，119.6，111.2，13.2. HRMS計算值為 (C17H14N2O2) 278.1055，實際值 278.1059. 實施例2
在25mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物la (0.1mmol，17.7 mg)， 底物2b (0 ·3mmol，51 ·9mg)，Et3N(0 · 3mmol，30· 3mg)，TMG(0·02mmol，2 ·30mg)依次稱入 反應管，抽空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲醇(〇.3mL)，在80度下反應48小時。TCL檢測反 應結束后，直接加硅膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物3813(80%)。^ NMR (CDC13, 500 MHz): d (ppm) 7.68-7.65 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 5H), 7.12-7.09 (m, 2H), 2.75 (s，3H). 13C 匪R (CDCh，125 MHz): d (ppm) 174.9，164.1 (d，J = 1000.0 Hz), 159.3, 159.0, 137.0, 131.2 (d, J =35.0 Hz), 129.1, 124.9, 123.9 (d, J =15.0 Hz), 119.7，116.6 (d, J =85.0 Hz), 111.4，13.0. HRMS計算值為（C17H13N2O2F) 296.0961，實際值296.0965。
[0018] 實施例3
在25mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物la (0.1mmol，17.7 mg)，底物2c (0 · 3mmo 1，69 · 9mg)，Et3N(0 · 3mmo 1，30 · 3mg)，TMG(0 · 02mmo 1，2 · 30mg)依次稱入反應管，抽空 換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲醇(〇. 3mL)，在80度下反應48小時。TCL檢測反應結束后，直 接加硅膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物38(3(85%)。^ MIR (CDC13, 500 MHz): d (ppm) 7.68 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.30-7.29 (m,3H), 7.13-7.05 (m, 2H), 2.76 (s, 3H). 13C 匪R (CDCI3，125 MHz): d (ppm) 174.9，159.2， 158.9, 136.9, 132.6, 130.6, 129.1, 126.8, 125.4, 124.9, 119.8, 111.3, 13.0. HRMS計算值為（Ci7Hi3N2〇2Br) 356.0160,實際值356.0165。
[0019] 實施例4
在25mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物la (0.1mmol，17.7 mg)， 底物2d(0.3mmol，66.9mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次稱入 反應管，抽空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲醇(〇.3mL)，在80度下反應48小時。TCL檢測反 應結束后，直接加硅膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物38(1(86%)。^ NMR (CDC13, 500 MHz): d (ppm) 7.83-7.77 (m， 4H), 7.28-7.25 (m， 3H), 7.14-7.07 (m， 2H), 2.74 (s, 3H). 13C NMR (CDC13, 125 MHz): d (ppm) 174.4， 159.2， 158.9， 136.8， 131.6， 129.4 , 129.2, 126.2 (q, J = 40.0 Hz), 125.1, 124.7, 122.5, 119.8, 111.7, 12.9. HRMS計算值為（C18H13N2O2F3) 346.0929,實際值346.0933。
[0020] 實施例5
在25mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物la (0.1mmol，17.7 mg)， 底物2e(0.3mmol，40.7mg)，Et3N(0.3mmol，30.3mg)，TMG(0.02mmol，2.30mg)依次稱入 反應管，抽空換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲醇(〇.3mL)，在80度下反應48小時。TCL檢測反 應結束后，直接加硅膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物3 &6(93%)。咕NMR (CDC13, 500 MHz): d (ppm) 7.53 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.28-7.22 (m， 4H), 7.09-7.07 (m， 1H), 2.76 (s， 3H), 2.46 (s， 3H). 13C NMR (CDCI3， 125 MHz): d (ppm) 175.1, 159.8, 159.5, 141.1, 137.2, 130.1, 129.1, 129.0, 124.9, 124.6, 119.7, 111.1, 21.5, 13.1. HRMS計算值為（C18H16N2O2) 292.1212,實際值 292.1216。
[0021] 實施例6
在25mL的試管反應器中，用氮氣交換空氣3次。將底物la (0.1mmol，17.7 mg)，底物2f (0 · 3mmo 1，51 · 9mg)，Et3N(0 · 3mmo 1，30 · 3mg)，TMG(0 · 02mmo 1，2 · 30mg)依次稱入反應管，抽空 換氮氣，并在氮氣氛圍下加入甲醇(〇. 3mL)，在80度下反應48小時。TCL檢測反應結束后，直 接加硅膠，旋干柱層析，得到黃色油狀物3&^95%)。咕匪R (⑶Cl3, 500 MHz): d (ppm