一種瑞舒伐他汀鈣關鍵中間體的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及瑞舒伐他汀鈣，具體涉及瑞舒伐他汀鈣關鍵中間體的合成方法。
【背景技術】
[0002] 瑞舒伐他汀鈣，是全合成單一對映異構體的新一代他汀類藥物，可降低升高的低 密度膽固醇、總膽固醇、甘油三酯和脫輔基蛋白B濃度，同時升高高密度膽固醇的濃度，可 用于原發性高膽固醇血癥和混合型脂肪代謝障礙癥及純合家族性高膽固醇血癥的綜合治 療，屬于HMG-CoA還原酶抑制劑。
[0003] 5-(甲酰基）-4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶是 合成瑞舒伐他汀鈣的一個重要中間體，其結構式如下（式I):
[0004]
[0005] 歐洲專利EP521471公開了一種瑞舒伐他汀鈣的合成方法，其中就涉及到所述中 間體的制備方法，該工藝的主要步驟如下所示：
[0006]
[0007] 該工藝使用了毒性巨大的DDQ (2, 3-二氯-5,6-二氰基1，4苯醌），不利于操作人 員的健康，不符合綠色化學的發展理念；此外，該工藝收率低，不利于規模化生產。
【發明內容】
[0008] 針對現有技術存在的上述問題和缺陷，本發明的目的是提供一種瑞舒伐他汀鈣中 間體式I的合成方法，該方法對操作人員健康危害低，易于實現規模化生產。
[0009] 本發明的目的是這樣實現的：
[0010] -種瑞舒伐他汀鈣中間體的合成方法，
[0011] 所述中間體具有以下結構：
[0012]
ξ用以下步驟合成：
[0013] 1)以對氟苯乙酮與異丁酸乙酯在鈉作堿的條件下，以異丙醇作溶劑，經過縮合反 應制得1-(4_氟苯基）-4_甲基戊-1，3-二酮；
[0014] 2) 1-(4-氟苯基）-4-甲基戊-1，3-二酮與甲基胍鹽酸鹽以異丙醇作溶劑，發生關 環反應得到4-(4-氟苯基）-6-異丙基-N-甲基嘧啶-2-胺；
[0015] 3)4-(4-氟苯基）-6_異丙基-N-甲基嘧啶-2-胺與甲磺酰氯以二氯甲烷為溶劑， 發生取代反應得到4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[ (N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶；
[0016] 4) 4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶與DMF和三氯 氧磷發生Vilsmeier反應得到目標化合物。
[0017] 所述步驟1)的反應溫度以30~85°C為佳，其中對氟苯乙酮、異丁酸乙酯和氫化鈉 的摩爾比以1 : 0.9~1.1 : 1.5~4為佳。
[0018] 所述步驟2)的反應溫度為60~90°C為佳，其中1-(4-氟苯基）-4-甲基戊-1， 3_二酮、甲基胍鹽酸鹽與氫氧化鉀的摩爾比為1 : 1~1.5 : 2. 5~4。
[0019] 所述步驟3)的反應溫度為0~25°C，其中4-(4-氟苯基）-6-異丙基-N-甲基嘧 啶-2-胺、三乙胺和甲磺酰氯的摩爾比為1 : 3~5 : 1~1.2。
[0020] 所述步驟4)的反應溫度為80~108°C;其中4-(4-氟苯基）-6_異丙基-2-[(N-甲 基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶、N，N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩爾比為1 : 1~1. 1 : 1~ 2. 5〇
[0021] 所述Vilsmeier反應的操作為向反應容器中加入三氯氧磷，升溫至90°C，滴加 4_ (4-氟苯基）-6-異丙基-2- [ (N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶和DMF的混合溶液，滴加 完畢保持98~103 °C反應。
[0022] -種瑞舒伐他汀鈣中間體式I的合成方法，其特征在于：采用以下操作：
[0023] 氮氣保護下，將1.5~4倍量的鈉（物質的量為單位）溶于異丙醇醇溶液中，攪拌 下加入1倍量的對氟苯乙酮（物質的量為單位）和1~1. 5倍量的異丁酸乙酯（物質的量 為單位），在0~90°C攪拌反應4~8h，最后經分離提純得到1- (4-氟苯基）-4-甲基戊-1， 3_ 二酮；
[0024] 將1倍量的1-(4-氟苯基）-4_甲基戊-1，3-二酮（物質的量為單位），1~1. 5倍 量的甲基胍鹽酸鹽（物質的量為單位）和2. 5~4倍量的氫氧化鉀（物質的量為單位）溶 于異丙醇溶液中，在60~90°C下攪拌反應12h，最后經分離提純得到4- (4-氟苯基）-6-異 丙基-N-甲基嘧啶-2-胺；
[0025] 將1倍量的4- (4-氟苯基）-6-異丙基-N-甲基嘧啶-2-胺（物質的量為單位）， 3~5倍量的三乙胺（物質的量為單位）和1~1.2倍量的甲磺酰氯（物質的量為單 位）溶于二氯甲烷中，在0~25°C下攪拌反應12~36h，最后經分離提純得到4-(4-氟苯 基）-6-異丙基-2-[ (N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶；
[0026] 將1~2. 5倍量三氯氧磷（物質的量為單位）于反應瓶中，滴加1倍量4-(4-氟 苯基）-6_異丙基-2_[(N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶（物質的量為單位）和1~1. 1 倍量的N，N-二甲基甲酰胺混合溶液，在98~108°C攪拌反應4~6小時，最后分離提純 得到目標化合物。
[0027] 技術效果
[0028] 1.本發明以對氟苯乙酮與異丁酸乙酯為起始原料，原料來源廣泛，價廉易得。在關 環過程中沒有使用到毒性巨大的DDQ，有效保證了操作人員的安全，符合綠色化學的理念。
[0029] 2.工藝中沒有使用到4-甲基嗎啉N-氧化物、TPAP (過釕酸四丙基銨）、DIBAL-H 等非常昂貴的物料，有效降低了生產成本。
[0030] 3.本發明反應條件溫和，能耗低，不需要特殊的反應設備，而且操作簡單，可實現 一鍋進行，易于規模化生產。
[0031] 4.本發明所用溶劑可實現同步回收，不僅節約了成本，還保護了環境。
[0032] 總之，采用本發明方法可更好地滿足工業化批量生產瑞舒伐他汀鈣中間體（式I) 的要求，具有顯著性工業應用價值。
【具體實施方式】
[0033] 最后有必要在此說明的是：以下實施例只用于對本發明的技術方案作進一步詳細 說明，不能理解為對本發明保護范圍的限制，本領域的技術人員在不脫離本發明的精神和 范圍的情況下，應當可以做出各種修改與變更。因此本發明的保護范圍應當視為所附的權 利要求書所限定的范圍。
[0034] 實施例1 :1-(4-氟苯基）-4_甲基戊-1，3-二酮（化合物IV)的合成
[0035]
[0036] 向0. 5L的三口燒瓶中加入150g異丙醇，后分批加入6. 9g鈉，強烈攪拌鈉溶解完 全后，滴加對氟基苯乙酮13. 81g(0. lmol)和異丁酸乙酯11. 62g(0. lmol)溶于80g異丙醇 的溶液。反應液于82°C回流反應6h，再冷卻至室溫，攪拌過夜。大量產品析出，過濾得類白 色成品，40°C鼓風烘箱烘干至恒重，得18g，收率86%。核磁數據（1HNMR，500MHz，內標TMS， 溶劑 CDC13)如下：1. 30(d，J = 7. 0Hz，6H，CH3)，2. 61(m，1H，CH)，4. 15(s，1H，CH2)，7· 18 ~ 7· 12 (m，2H，Ar-H)，7· 93 ~7· 87 (m，2H，Ar-H)。
[0037] 實施例2 :4-(4-氟苯基）-6-異丙基-N-甲基嘧啶-2-胺（化合物III)的合成
[0038] .IV
m
[0039] 向250ml的三口燒瓶中加入10. 4g(0. 05mol)化合物IV、6g(0. 055mol)甲基胍鹽 酸鹽，8. 4g(0.15mol)氫氧化鉀、100ml異丙醇，升溫回流反應過夜。反應結束，減壓蒸饋除 去異丙醇，自然冷卻至1(TC，過濾，少量異丙醇淋洗濾餅，所得濾餅于50°C真空烘箱烘干至 恒重。得灰白色固體11.4g，收率93%。核磁數據（lHNMR，500MHz，內標TMS，溶劑DMS0)如 下：1· 25 (d，J = 6. 8Hz，6H，CH3)，2. 98 (d，3H，CH3)，3. 18 (m，1H，CH)，4. 98 (s，1H，NH)，6. 71 (s， 1H，Ar-H)，7. 16 ~7. 10 (m，2H，Ar-H)，7. 52 ~7. 47 (m，2H，Ar-H)。
[0040] 實施例3 :4- (4-氟苯基）-6-異丙基-2- [ (N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶（化 合物Π )的合成
[0041] ill
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[0042] 氮氣保護下，向250ml的三口燒瓶中加入9. 8g(0· (Mmol)化合物III和100ml二 氯甲烷，冷卻至5°C。，加入12. lg(0. 12mol)三乙胺，攪拌反應半小時。向反應液中緩慢滴 加5. 5g(0. 048mol)甲磺酰氯溶于5ml二氯甲烷的溶液，于0~25°C繼續攪拌反應12h。反 應結束，加入20ml二氯甲烷、30ml純化，濃鹽酸調pH = 2~3,分層得到有機層。所得有機 層用50ml飽和食鹽水洗滌一次，10g無水硫酸鈉干燥，過濾。減壓脫溶除去二氯甲烷，向殘 留物中加入50ml甲醇，攪拌降溫至5°C，過濾，干燥，得llg白色固體II，產率85%。核磁 數據（lHNMR，500MHz，內標 TMS，溶劑 DMS0)如下：1. 26(d，J = 6. 8Hz，6H，CH3)，3. 29(m，1H， CH)，3· 51 (s，3H，N-CH3)，3· 55 (s，3H，CH3S02)，6· 85 (s，1H，Ar-H)，7· 18 ~7· 12 (m，2H，Ar-H)， 7. 93 ~7. 87 (m，2H，Ar-H)。
[0043] 實施例4 :5-(甲酰基）-4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰）氨 基]嘧啶（化合物I)的合成
[0044]
[0045] 向100ml的三口燒瓶中加入9. 2g(0. 06mol)三氯氧磷，開