一種全鹵代衍生物的工業制造方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機合成領域，具體地，涉及一種全鹵代衍生物的工業制造方法。
【背景技術】
[0002] 鹵代反應是一類重要的有機反應，廣泛應用于醫藥中間體、農藥中間體等精細化 學品合成領域。鹵代化合物就是鹵素取代烴基上的氫原子或羥基等官能團后得到的化合 物。更準確地說是在有機化合物中的一個官能團被鹵基所取代，從而形成的新的化合物。
[0003] 通過鹵代反應獲得的全鹵化合物是一類活性中間體，常作為醫藥中間體來使用。 如下結構所示的化合物：
[0004]
[0005] 在傳統可查到的合成工藝中，該化合物的制備方法往往通過五氯苯氰作為起始原 料，經氟代，成酸后獲得目標產物，具體合成路線如下所示：
[0006]
[0007] 但是，從實踐中發現，采用該路線合成的過程中，往往出現大量的副產物，且脫羧 反應困難，且由于實驗條件苛刻，難以控制緣故，最后的產物往往很難得到。故而，阻礙了該 化合物工業化制造的進程。
【發明內容】
[0008] 本發明旨在克服上述缺陷，提供一種成本低廉、環保、副產物少、成功率高的合成 一種全鹵代衍生物的工業制造方法。
[0009] 具體地，本發明提供的全鹵代衍生物的工業制造方法，其特征在于：由五氯硝基苯 為原料，經氟代、還原、碘代的過程獲得目標產物；
[0010] 其中，上述五氯硝基苯為如下結構所示的化合物：
[0011] α ；：
[0012] 上述經氟代后的中間產物為如下結構所示的化合物：
[0013]
[0014] 上述經還原后的中間產物為如下結構所示的化合物：
[0015]
?·. *. 9
[0016] 上述目標產物為如下結構所示的化合物：
[0017]
[0018] 上述合成方法的具體工藝步驟如下所示：
[0019] 步驟一、將五氯硝基苯、含氟試劑、溶劑投入反應釜中，回流過夜；
[0020] 進一步地:上述五氯硝基苯與含氟試劑的摩爾比為1: 3-6;最優比例為1: 3-3.5;實 驗發現即使大量過量的含氟試劑也無法進一步的取代其他氯原子。
[0021] 上述氟試劑選自 n-BmNF，NaF，KF，AgF、CsF;
[0022] 該溶劑可以為DMF，DMSO，氯苯，甲苯，對甲苯等沸點在80-180 °C的溶劑，溶劑的添 加量為溶質質量的5-30倍，回流反應的時間為6-18小時不等。
[0023]進一步地，為了更有效的進行下一步的反應過程，在本步驟中還可采用后處理的 方法獲取純度>99 %的中間氟代產物；
[0024]該后處理的過程可以為反應完成后，冷卻或直接投入相當于反應液體積1-10倍的 冰水，采用軟酸性溶劑調節pH至5-6后，經水洗或醇洗、和/或重結晶、和/或柱層析獲得高純 度中間體。
[0025] 步驟二、在0-150°C的條件下，還原反應1-12小時；
[0026]進一步地，上述還原反應所選用的還原劑為肼試劑、Pd-C-氫氣(使用該還原體系 時，需考慮其還原選擇性）、鐵-氯化銨等可用于將苯環上的硝基還原為氨基的還原體系。 [0027]步驟三、經過濾、濃縮后備用；
[0028]該后處理的過程可以為反應完成后，經過濾、調酸、萃取或重結晶獲得高純度產 物。
[0029]步驟四、將步驟三的產物、水和質子酸投入反應釜中，混合均勻；
[0030]上述質子酸可以為鹽酸、硫酸等質子酸，其濃度為30-98%不等。
[0031] 步驟五、冷卻至0°C以下，緩慢加入亞硝酸鹽，保持-10_25°C的溫度下反應10-60分 鐘；
[0032]從成本和后處理的角度考慮，該亞硝酸鹽最優選為亞硝酸鈉。
[0033]在該步驟四和五的過程中，可獲得重氮鹽(N2+Cr)的中間產物。
[0034] 步驟六、加入碘化試劑后，于-10_35°C的溫度下反應2-12小時；
[0035]在該反應的過程中可通過淀粉碘化鉀試紙來判斷反應的終點；
[0036] 上述五氯硝基苯、質子酸、亞硝酸鹽、碘化試劑的摩爾比為1:0.1-1:0.1-1:1.5-3; [0037]上述碘化試劑選自 KI、NaI、ICl、I2、KI3、NaI3;
[0038]在該過程中，還可通過加入銅等金屬來催化反應。
[0039]步驟七、水浴加熱反應1-6小時；
[0040]步驟八、經后處理獲得目標產物；
[0041] 該后處理的過程包括冷卻、至少一次的酸洗、至少一次的水洗、酸堿精制和/或重 結晶的過程。
[0042] 另外，本發明還提供了上述全鹵代衍生物的另一種工業制造方法，其特征在于：由 五氯硝基苯為原料，經氟代、還原、脫氨、碘代的過程獲得目標產物；
[0043] 其中，上述五氯硝基苯為如下結構所示的化合物：
[0044]
[0045] 上述經氟代后的中間產物為如下結構所示的化合物：
[0046]
[0047] 上述經還原后的中間產物為如下結構所示的化合物：
[0048]
[0049] 上述經脫氨后的中間產物為如下結構所示的化合物：
[0050] ?·'
[0051] 上述目標產物為如下結構所示的化合物：
[0052]
[0053] 上邊明垣力汰的共件丄乙少驟卯卜所示：
[0054]步驟一、將五氯硝基苯、含氟試劑、溶劑投入反應釜中，回流過夜；
[0055]進一步地:上述五氯硝基苯與含氟試劑的摩爾比為1: 3-6;最優比例為1: 3-3.5;實 驗發現即使大量過量的氟試劑也無法進一步的取代其他氯原子。
[0056]上述氟試劑選自 n-BmNF，NaF，KF，AgF，CsF;
[0057] 該溶劑可以為DMF，DMSO，氯苯，甲苯，對甲苯等沸點在80-180 °C的溶劑，溶劑的添 加量為溶質質量的5-30倍，回流反應的時間為6-18小時不等。
[0058]進一步地，為了更有效的進行下一步的反應過程，在本步驟中還可采用后處理的 方法獲取純度>99 %的中間氟代產物；
[0059] 該后處理的過程可以為反應完成后，冷卻或直接投入相當于反應液體積1-10倍的 冰水，采用軟酸性溶劑調節pH至5-6后，經水洗或醇洗、和/或柱層析、和/或重結晶獲得高純 度中間體。
[0060] 步驟二、在0-150°C的條件下，還原反應1-12小時；
[0061] 進一步地，上述還原反應所選用的還原劑為肼試劑、Pd-C-氫氣、鐵-氯化銨等可用 于將苯環上的硝基還原為氨基的還原體系。
[0062]步驟三、經過濾、濃縮后備用；
[0063]進一步地，為了更有效的進行下一步的反應過程，在本步驟中還可采用后處理的 方法獲取純度>99 %的還原物；
[0064]該后處理的過程可以為反應完成后，經過濾、調酸、萃取或重結晶獲得高純度產 物。
[0065]步驟四、將步驟三的產物、亞磷酸或其酸式鹽/次磷酸或其酸式鹽/醇投入反應釜 中，混合均勻；
[0066]進一步地，上述五氯硝基苯、亞磷酸或其酸式鹽/次磷酸或其酸式鹽/醇的摩爾比 為1:0.8-3:卜20;
[0067]上述醇可以為乙醇、甲醇、丙醇等碳原子數不大于10的脂肪醇。
[0068] 步驟五、保持-10_65°C的溫度下反應1-12小時；
[0069] 步驟六、將碘化試劑投入反應釜中，保持-10_65°C的溫度下反應1-12小時；
[0070]上述碘化試劑選自自 KI、NaI、ICl、I2、KI3、NaI3。
[0071 ]上述五氯硝基苯與碘化試劑的摩爾比為1:1-3。
[0072]步驟八、經后處理獲得目標產物。
[0073]該后處理的過程包括冷卻、至少一次的酸洗、至少一次的水洗、酸堿精制和/或重 結晶的過程。
[0074] 上述兩種方法的合成路線如下所示：
[0075]
[0076] 本發明的作用和效果:
[0077] 本發明提供的生產方法簡單，區別于現有技術中復雜的生產方式，大量的副反應、 苛刻的生產條件。從下述反應方程式中可以看出，在本發明中，不但可采用一鍋法即可實現 目標產物的合成，而且副反應少，反應條件溫和，產率高。
[0078]此外，其產率可高達75%及以上，相對于現有技術的多步合成來說，能提高至少 50%。且由于本發明對生產