巴瑞克替尼磷酸鹽的a晶型、h晶型和i晶型及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及作為JAK抑制劑的巴瑞克替尼衍生物的多晶型，具體地，涉及巴瑞克替 尼磷酸鹽的A晶型、Η晶型和I晶型及其制備方法。
【背景技術】
[0002] JAK即兩面神激酶(Janus Kinase)，是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，也是一類非 跨膜型的酪氨酸激酶。這是因為JAK既能磷酸化與其相結合的細胞因子受體，又能磷酸化多 個含特定SH2結構域的信號分子。JAK蛋白家族共包括4個成員：JAK1、JAK2、JAK3&&TYK2， 它們在結構上有7個JAK同源結構域(JAK homology domain，JH)，其中JH1結構域為激酶區、 JH2結構域是"假"激酶區、JH6和JH7是受體結合區域。
[0003] TYK2是免疫炎性疾病的潛在靶點，已經通過人遺傳學和小鼠剔除研究確證(Levy D.和Loomis C.，New England Journal ofMedicine 357(2007年）1655-1658頁）〇
[0004] JAK1是免疫炎性疾病領域的新靶點。將JAK1與其它JAK雜二聚化，能轉導細胞因子 驅動的促炎信號傳導。因此，預期抑制JAK1和或其它JAK對于一系列炎性病癥和其它由JAK 介導的信號轉導驅動的疾病是有治療益處的。
[0005] 本發明中的巴瑞克替尼（Baricitinib)磷酸鹽是化學名為{1-(乙基磺酰基）-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-1!1-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈磷酸鹽，如式 (I)所示的化合物，
[0006]
[0007] 其是一種JAK類抑制劑化合物，可用于治療JAK參與的自身免疫疾病、炎性疾病或 癌癥疾病。在中國發明專利CN 102026999(W0 2009/114512)中，公開了該化合物及其衍生 物。按照此專利重復得到固體，熔點為188°C，和專利公開類似，本發明中將其稱為"晶型X巴 瑞克替尼磷酸鹽"。
[0008] 眾所周知，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，另外其穩定 性、流動性、可壓縮性也可能會不同，這些理化性質對藥物的應用產生一定的影響，從而影 響藥物的療效。因此，需要具有優越的生理化學特性的巴瑞克替尼衍生物的晶型，其可有利 地在藥物加工和藥物組合物中使用。本發明研制的巴瑞克替尼磷酸鹽的新晶型未見報道。
【發明內容】
[0009]本發明所要解決的問題是現有巴瑞克替尼磷酸鹽溶解度有待提高而影響生物利 用度的問題，同時希望能夠尋求巴瑞克替尼磷酸鹽的新晶型，為固體藥物的療效研究提供 更多的定性定量信息。
[0010]為了解決上述技術問題，本發明的第一個方面提供了一種巴瑞克替尼磷酸鹽的新 的晶型，更具體地，為{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基]氮雜環丁烷_3_基}乙腈磷酸鹽的新的晶型（以下稱"巴瑞克替尼磷酸鹽A晶型"），其XRPD 圖譜在2Θ = 8.38、8· 88、10.48、13.00、15.06、16.22、16.82、17.76、19.18、19.70、21.04、 22.22、22.68、24.40、24.94、26.48、27.40處有衍射峰，其中29值誤差范圍為±0.2。
[0011]本發明所述的巴瑞克替尼磷酸鹽A晶型，具有與說明書附圖圖1基本上相同的XRH) 圖譜。
[0012]本發明還提供了制備巴瑞克替尼磷酸鹽A晶型的一種方法，包括以下步驟：
[0013] (1)在巴瑞克替尼磷酸鹽中加入用于溶解的有機溶劑而得到所述巴瑞克替尼磷酸 鹽的溶解物；
[0014] (2)將用于析出的有機溶劑加入所述巴瑞克替尼磷酸鹽的溶解物中，使所述巴瑞 克替尼磷酸鹽析出，得到所述巴瑞克替尼磷酸鹽的析出物；
[0015] (3)將所述巴瑞克替尼磷酸鹽的析出物干燥，得到巴瑞克替尼磷酸鹽A晶型。
[0016] 在一些實施例中，制備所述雜環丁烷磷酸鹽A晶型的方法還包括對所述巴瑞克替 尼磷酸鹽的析出物進行過濾的步驟。
[0017] 在一些實施例中，所述用于溶解的有機溶劑為酰胺類中任意一種溶劑或者兩種以 上溶劑以任意比例的混合溶劑。
[0018] 在一些優選的實施例中，所述用于溶解的有機溶劑為N，N二甲基甲酰胺。
[0019] 在一些實施例中，所述用于析出的有機溶劑為醚類或酯類中任意一種溶劑或者兩 種以上溶劑以任意比例的混合溶劑。
[0020] 在一些優選的實施例中，所述醚類有機溶劑為乙醚、異丙醚或甲基叔丁基醚;所述 酯類有機溶劑為乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
[0021] 在一些實施例中，在所述巴瑞克替尼磷酸鹽析出之后，繼續加入所述用于析出的 有機溶劑。
[0022] 在一些實施例中，所述用于溶解的有機溶劑與所述用于析出的有機溶劑的體積比 例為1:2至1:15。
[0023]在一些實施例中，將所述析出物真空干燥而得到所述巴瑞克替尼磷酸鹽A晶型。在 一些實施例中，所述巴瑞克替尼磷酸鹽于室溫下溶解或析出。
[0024]此外，本發明的第二個方面提供了一種巴瑞克替尼磷酸鹽的新的晶型，更具體地， 為{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈磷酸鹽的新的晶型（以下稱"巴瑞克替尼磷酸鹽H晶型"），其XRPD圖譜在2θ=7.94、 12·401、13·539、14·278、15·957、16·779、17·52、19·403、20·282、22·259、24·617、26·04、 27.144處有衍射峰，其中2Θ值誤差范圍為±0.2。
[0025]本發明所述的巴瑞克替尼磷酸鹽Η晶型，具有與說明書附圖圖6基本上相同的XRH) 圖譜。
[0026]本發明還提供了制備巴瑞克替尼磷酸鹽Η晶型的一種方法，包括以下步驟：
[0027] (1)在巴瑞克替尼磷酸鹽中加入用于溶解的有機溶劑而得到所述巴瑞克替尼磷酸 鹽的溶解物；
[0028] (2)將用于析出的有機溶劑加入所述巴瑞克替尼磷酸鹽的溶解物中，使所述巴瑞 克替尼磷酸鹽析出，得到所述巴瑞克替尼磷酸鹽的析出物;其中，所述用于析出的有機溶劑 溫度低于室溫；
[0029] (3)將所述巴瑞克替尼磷酸鹽的析出物干燥，得到巴瑞克替尼磷酸鹽Η晶型。
[0030] 在一些實施例中，制備所述雜環丁烷磷酸鹽Η晶型的方法還包括對所述巴瑞克替 尼磷酸鹽的析出物進行過濾的步驟。
[0031]在一些實施例中，所述用于溶解的有機溶劑為酰胺類中任意一種溶劑或者兩種以 上溶劑以任意比例的混合溶劑。
[0032]在一些優選的實施例中，所述用于溶解的有機溶劑為Ν，Ν二甲基甲酰胺。
[0033]在一些實施例中，所述用于析出的有機溶劑為酯類中任意一種溶劑或者兩種以上 溶劑以任意比例的混合溶劑。
[0034]在一些優選的實施例中，所述酯類有機溶劑為乙酸乙酯。
[0035]在一些實施例中，所述用于析出的有機溶劑的溫度為-1至：TC，并且在將所述用于 析出的有機溶劑加入至所述溶解物中之后，將所述析出物在-1至3°C下保持。
[0036]在一些實施例中，將所述析出物真空干燥而得到所述巴瑞克替尼磷酸鹽Η晶型。 [0037]本發明還提供了制備巴瑞克替尼磷酸鹽Η晶型的另一種方法，包括以下步驟：
[0038] (1)在巴瑞克替尼中加入用于溶解的有機溶劑而得到所述巴瑞克替尼的溶解物； 其中，所述用于溶解的有機溶劑的溫度高于室溫；
[0039] (2)將含磷酸的有機溶劑加入所述巴瑞克替尼的溶解物中，獲得巴瑞克替尼磷酸 鹽的溶解物；
[0040] (3)將所述巴瑞克替尼磷酸鹽的溶解物的溫度迅速降至室溫，使所述巴瑞克替尼 磷酸鹽析出，得到所述巴瑞克替尼磷酸鹽的析出物；
[0041] (4)將所述巴瑞克替尼磷酸鹽的析出物干燥，得到巴瑞克替尼磷酸鹽Η晶型。
[0042] 在一些實施例中，制備所述雜環丁烷磷酸鹽Η晶型的方法還包括對所述巴瑞克替 尼磷酸鹽的析出物進行過濾的步驟。
[0043]在一些實施例中，所述用于溶解的有機溶劑為腈類或醇類中任意一種溶劑或者兩 種以上溶劑以任意比例的混合溶劑。
[0044]在一些優選的實施例中，所述腈類有機溶劑為乙腈;所述醇類有機溶劑為乙醇。 [0045]在一些優選的實施例中，所述用于溶解的有機溶劑為乙腈和乙醇的混合溶劑。 [0046]在一些優選的實施例中，所述乙腈與所述乙醇的體積比例為3:1至5:1。
[0047]在一些更優選的實施例中，所述乙腈與所述乙醇的體積比例為25:8。
[0048]在一些實施例中，所述用于溶解的有機溶劑的溫度為65°C至85°C。
[0049] 在一些優選的實施例中，所述用于溶解的有機溶劑的溫度為80°C。
[0050] 在一些實施例中，所述含磷酸的有機溶劑為含磷酸的乙醇溶液。
[0051] 在一些實施例中，所述步驟(3)中的降溫方法為將所述巴瑞克替尼磷酸鹽的溶解 物通入20-30°C的降溫介質條件來降溫。
[0052]在一些實施例中，將所述析出物真空干燥而得到所述巴瑞克替尼磷酸鹽Η晶型。 [0053]此外，本發明的第三個方面提供了一種巴瑞克替尼磷酸鹽的新的晶型，更具體地， 為{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈磷酸鹽的新的晶型（以下稱"巴瑞克替尼磷酸鹽I晶型"），其XRro圖譜在2θ=8.818、 10.442、12.901、14.901、16.076、16.88、17.54、18.677、19.12、19.44、20.596、21.699、 22.422、23.181、24.539、25.779、27、28.461處有衍射峰，其中29值誤差范圍為±0.2。
[0054]本發明所述的巴瑞克替尼磷酸鹽I晶型，具有與說明書附圖圖11基本上相同的 XRro圖譜。
[0055] 本發明還提供了制備巴瑞克替尼磷酸鹽I晶型的一種方法，包