一種吲哚衍生物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種吲哚衍生物的合成方法，屬于有機化學合成領域。
【背景技術】
[0002] 吲哚及其衍生物普遍存在于天然產物、生物活性藥物、有機光電材料等的結構之 中。吲哚環結構的構建以及功能化修飾一直以來都是科學工作者的重要研究工作之一。
[0003] 據報道，由于吲哚類化合物的特殊性質，現有技術已經開發了多種吲哚衍生物的 構建方法，例如：
[0004] Sheng Guorong等（"Preparation of 3-Diazoindolin-2_imines via Cascade Reaction between Indoles and Sulfonylazides and Their Extensions to 2,3-Diaminoindoles and Imidazo[4,5-b]indoles^,Organic Letters,2014,16,5096-5099) 報道了一種由3-重氮吲哚-2-亞胺類化合物構建2,3-二氨基吲哚，并進一步反應制備咪唑 [4,5-bl吲哚的方法，其反應式如下：
[0005]
[0006] Xing Yanpeng等（"Preparation of Triazoloindoles via Tandem Copper Catalysis and Their Utility asa-Imino Rhodium Carbene Precursors"，Organic Letters ,2014,16,1244-1247)報道了一種由3-磺酸基[1,2,3]三唑[4,5-b]吲噪構建吡咯 [2，3-b ]吲哚的新型方法，其反應式如下：
[0007]
[0008] 如上所述，現有技術中公開了吲哚衍生物的多種合成方法，但這些方法仍存在一 些缺陷，例如產率過低、底物不夠寬泛等，難以滿足各類復雜的藥物化合物的合成需求。
[0009] 為了開拓吲哚衍生物的新型反應工藝、豐富吲哚類化合物功能化修飾的方法，本 發明提供了一種吲哚衍生物的合成方法，該方法通過向體系中引入助劑和添加劑組分，形 成了與催化劑共同作用的高效催化體系，在進一步優化溶劑環境的基礎上大幅提高了產物 收率，并加快了反應進程，表現出廣泛的工業化前景。
【發明內容】
[0010] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發明人進行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創造性勞動后，從而完成了本發明。
[0011] 具體而言，本發明的技術方案和內容涉及一種下式（III)所示吲哚衍生物的合成 方法，所述方法包括:在氮氣氛圍下，在溶劑中，于催化劑、助劑和促進劑存在下，下式(I)化 合物和式(II)化合物發生反應，反應結束后經后處理，從而得到所述式(III)化合物，
[0012]
[0013]其中，選自未取代或帶有取代基的苯基，所述取代基為&-〇5烷基、鹵素或硝基； [0014] R2 選自 &-C6 烷基；
[0015] R3選自d-C6烷基、&-C6烷氧基或鹵素。
[0016] 在本發明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0017] 在本發明的所述合成方法中，所述Cl-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的Cl- C6 烷基與氧原子相連后得到的基團。
[0018] 在本發明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
[0019] 在本發明的所述合成方法中，所述催化劑為摩爾比為1:1的Rh2(0ct)4與三氟甲磺 酸鑭(La(0Tf) 3)的混合物。
[0020] 在本發明的所述合成方法中，所述助劑為質量比為2:1的萌蘆[7]脲(CB[7])與五 氯化鈮的混合物。
[0021] 在本發明的所述合成方法中，所述促進劑為乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸或乙二酸中 的任意一種，最優選為乙二酸。
[0022] 在本發明的所述合成方法中，所述溶劑為質量比為5:1的有機溶劑與N-正丁基-N-甲基哌啶雙(三氟甲烷磺酰)亞胺鹽的混合物。
[0023]其中，可通過將N-正丁基-N-甲基哌啶雙(三氟甲烷磺酰)亞胺鹽加入到有機溶劑 中，充分攪拌完全而得到該溶劑。
[0024] 其中，所述有機溶劑選自DMF(N，N_二甲基甲酰胺）、DMS0(二甲基亞砜）、苯、甲苯、 乙腈、1，4-二氧六環或氯苯中的任意一種，最優選為乙腈。
[0025] 其中，所述溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據實際情況進行 合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應進行和后處理即可，在此不再進行詳細描 述。
[0026] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1 : 1.4-2，例如可為1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
[0027] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.1-0.2， 即所述式（I)化合物的摩爾用量與構成所述催化劑的Rh 2(0ct)4與三氟甲磺酸鑭(La(0Tf)3) 的總摩爾用量的比為1:0.1-0.2,例如可為1:0.1、1:0.15或1:0.2。
[0028] 在本發明的所述合成方法中，以摩爾(mol)計的所述式（I)化合物與以質量克(g) 計的所述助劑的比為1:2-5mo 1/g，即每lmol所述式(I)化合物使用2-5g所述助劑，例如可為 1:2mol/g、l:3mol/g、l:4mol/g或1:5mol/g〇
[0029] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與促進劑的摩爾比為1:0.1-0.2， 例如可為 1:0.1、1:0.15 或 1:0.2。
[0030] 在本發明的所述合成方法中，反應溫度為70-80°C，例如可為70°C、75°C或80°C。 [00311在本發明的所述合成方法中，反應時間為2-4小時，例如可為2小時、3小時或4小 時。
[0032] 在本發明的所述合成方法中，反應結束后的后處理具體如下:反應結束后，將反應 液趁熱過濾，調節濾液的pH值至中性，然后用飽和食鹽水充分洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，所得殘留物過硅膠柱色譜，以體積比1:2的氯 仿和丙酮的混合液進行洗脫，從而得到所述式(III)化合物。
[0033] 綜上所述，本發明提供了一種吲哚衍生物的合成方法，所述方法通過催化劑、助劑 和促進劑以及溶劑等組成的新型反應體系，從而可以高產率得到目的產物，為該類化合物 提供了全新的合成方法，具有良好的研究前景和生產潛力。
【具體實施方式】
[0034] 下面通過具體的實施例對本發明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發明，并非對本發明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將 本發明的保護范圍局限于此。
[0035] 實施例1
[0036:
[0037]在氮氣氛圍和室溫下，向反應器中的適量溶劑（為質量比為5:1的乙腈與N-正丁 基-N-甲基哌啶雙（三氟甲烷磺酰）亞胺鹽的混合物）中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、 140mmol上式（II)化合物、lOmmol催化劑(為摩爾比為5mmol Rh2(0ct)4與5mmol三氟甲磺酸 鑭(La (OTf)3)的混合物）、0.21 g助劑（為0.14g萌蘆[7 ]脲(CB [7 ])與0.07g五氯化鈮的混合 物)和lOmmol促進劑乙二酸;然后升溫至70°C，并在該溫度下攪拌攪拌反應4小時；
[0038] 反應結束后，將反應液趁熱過濾，調節濾液的pH值至中性，然后用飽和食鹽水充分 洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，所得殘留物過 硅膠柱色譜，以體積比1:2的氯仿和丙酮的混合液進行洗脫，從而得到上式(III)化合物，產 率為95.6%。
[0039] 4 NMR(CDC13，500ΜΗζ):δ7.87-7.83(m，2H) ,7.24-7· 12(m，4H)，7.03((1, J = 8.2Hz， 2H)，6·91 (d，J = 8·0Hz，1H) ,6.85-6.81 (m，3H) ,4.54-4.41 (m，lH)，4.36(d，J= 13·2Ηζ，1Η)， 4.24(d，J=13.2Hz，lH) ,3.37(s，3H)，3.17(dd，J= 16 ·6,5· ΙΗζ,ΙΗ)，2.48(dd，J= 16.5， 2.9Hz,lH),2.28(s,3H),0.99(d ,J = 6.9Hz,3H)〇
[0040] 實施例2
[0041]
[0042] 仕mm圍和至溫卜，冋反吆器甲的迠重浴介1κ艿μ重比艿b:i的乙臘與N-止r 基-N-甲基哌啶雙（三氟甲烷磺酰）亞胺鹽的混合物）中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、 170mmol上式（II)化合物、15mmol催化劑(為摩爾比為7.5mmol Rh2(0ct)4與7.5mmol三氟甲 磺酸鑭(La(OTf)3)的混合物）、0.3g助劑(為0.2g萌蘆[7 ]脲(CB[7 ])與0.1 g五氯化鈮的混合 物)和15mmol促進劑乙二酸;然后升溫至75°C，并在該溫度下攪拌攪拌反應3小時；
[0043] 反應結束后，將反應液趁熱過濾，調節濾液的pH值至中性，然后用飽和食鹽水充分 洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，所得殘留物過 硅膠柱色譜，以體積比1:2的氯仿和丙酮的混合液進行洗脫，從而得到上式(III)化合物，產 率為95.3%。
[0044] 4 NMR(CDCl3,400MHz):S8.^-8.25(m，2H)，8.15-7.99(m，2H)，7.20(d，J = 3.4Hz， 2H) ,7.06(d,J = 8.2Hz,2H),6.93(d,J = 8.0Hz,lH),6.87-6.82(m,3H),4.58-4.50(m,lH), 4.48(d,J = 13.4Hz, 1H) ,4.36(d ,J= 13.4Hz , 1H), 3.33(s, 3H), 3.18(dd ,J= 16.4,5.4Hz , lH),2.53(dd ,J = 16.4,3.0Hz,lH),2.33(s,3H),1.03(d ,J = 6.9Hz,3H)〇
[0045] 實施例3
[0046
[0047] 在氮氣氛圍和室溫下，向反應器中的適量溶劑（為質量比為5 :1的乙腈與N-正丁 基-N-甲基哌啶雙（三氟甲烷磺酰）亞胺鹽的混合物）中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、 200mmol上式（II)化合物、20mmol催化劑(為摩爾比為lOmmol他2(0(：1:)4與1〇1111]1〇1三氟甲磺 酸鑭(La(OTf) 3)的混合物）、0.45g助劑(為0.3g萌蘆[7]脲(CB[7 ])與0.15g五氯化鈮的混合 物)和20mmol促進劑乙二酸;然后升溫至80°C，并在該溫度下攪拌攪拌反應2小時；
[0048] 反應結束后，將反應液趁熱過濾，調節濾液的pH值至中性，然后用飽和食鹽水充分 洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，所得殘留物過 硅膠柱色譜，