一種色瑞替尼晶型及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體地，本發明涉及一種色瑞替尼的晶型和無定形物 及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 色瑞替尼由諾華公司研制，商品名為Zykadia，化學名為5-氯-N2-(2-異丙氧 基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯基）-N 4- (2-(丙烷-2-磺酸基）-苯基）嘧啶-2, 4-二胺， 其結構式如下：
[0003]
[0004] 色瑞替尼是 ALK 抑制劑（Anaplastic Lymphoma Kinase)，于 2014 年 4 月 29 日經 美國FDA批準上市，用于經克唑替尼治療后病情惡化或對克唑替尼不耐受的間變性淋巴瘤 激酶陽性（ALK+)轉移性非小細胞肺癌（NSCLC)患者的治療。在每日至少接受400mg色瑞 替尼治療的NSCLC患者中，無進展生存期為7個月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中，包括 接受克唑替尼治療后已有疾病進展的患者，無論是否出現ALK耐藥突變，色瑞替尼均高度 有效。
[0005] 目前只有W02012/082972報道了色瑞替尼的兩種晶型--晶型A和晶型B。其中， 晶型A的熔點為174°C，其制備方法為：環境溫度下將色瑞替尼鹽酸鹽加入到第一份的丙酮 /水中，約20分鐘內加熱至55±3°C。趁熱過濾，加入第二的丙酮/水。再分時間段分批加 入NaOH水溶液，然后在45分鐘的時間段冷卻至20±3°C，加入去離子水。過濾，去離子水洗 滌濾餅，50±3°C及10毫巴真空下干燥17小時得到晶型A。上述制備方法中溶劑和堿溶液 均需要分次加入，加熱和冷卻的時間均需要控制，最終的干燥階段因為濕品種大部分是水， 需要較高的溫度和真空，以及很長的干燥時間。
[0006] 上述文獻中所報道的晶型B的熔點為162°C，其制備方法為：在30-40°C下將色瑞 替尼先制備成鹽酸鹽，然后降溫至20-23°C，約20分鐘滴加 NaOH水溶液。將得到的混濁物 加熱至40-42°C攪拌2小時，且隨后加熱至50-55°C再攪拌2小時。最后將所得漿液冷卻至 室溫，過濾，水洗滌濾餅，真空干燥得到晶型B。該制備方法中需要梯度升溫，操作繁瑣，而且 濾餅也是用水洗滌，干燥的溫度和真空較高，干燥時間長。
[0007] 因此，本領域亟需開發一種制備手段更為簡易的色瑞替尼新晶型。
【發明內容】
[0008] 本發明人在改進現有晶型A制備方法的實驗研究中，意外獲得了色瑞替尼新晶 型--晶型C，該晶型具有良好的熱穩定性、低吸濕性，而同時發現了另一種新晶型--色 瑞替尼無定形物，該晶型具有良好的溶解性，并且能夠很方便地制備得到晶型C。
[0009] 在本發明的第一方面，提供了一種色瑞替尼的晶型C，所述的晶型C的X射線 粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2Θ值：4.96°、8. 90°、9. 99°、10. 3°、 12.23°、13.95°、14.31°、14.90°、15.60°、15.96°、16.51°、16.77°、18.05°、 18.74°、19.18°、19.93°、20.72 °、23.16°、24.60 °、24.92 °、26.37 °、27.05 °、 28. 0Γ ±0. 2°。
[0010] 在另一優選例中，所述的色瑞替尼的晶型C的X射線粉末衍射圖譜基本如圖1所 表征。
[0011] 在另一優選例中，所述的色瑞替尼的晶型C具有選自下組的一個或多個特征：
[0012] 其差示掃描量熱法分析圖譜在198°C -207范圍內具有特征峰；
[0013] 其差示掃描量熱法分析圖譜基本如圖2所表征；
[0014] 其熱重分析圖譜基本如圖3所表征。
[0015] 其紅外傅里葉變換光譜在以下位置處有吸收峰：
[0016] 3417. 7、3325· 9、3191· 5、2978· 2、2936· 57、2780· 1、1593· 9、1569· 9、1539· 2、 1507. 2、1487. 9、1468. 74、1445. 1、1410. 8、1317. 8、1287. 2、1260. 3、1221. 3、1199. 3、 1141. 5、1122· 9、1066· 6、944· 1、882· 3、846· 3、771· 8、734· 9、703· 9、675· 7、587· 9、 509. 4 ± 2cm 1 ;
[0017] 其紅外傅里葉變換光譜基本上如圖4所示。
[0018] 在另一優選例種，所述的色瑞替尼的晶型C的熱重分析圖譜中分解點位于 261. 43±2°C范圍內。
[0019] 在另一優選例中，所述的制備方法包括如下步驟：
[0020] (i)將色瑞替尼原料在有機溶劑中進行轉晶，從而析出形成所述的色瑞替尼晶型 C,
[0021] 其中所述的有機溶劑選自下組：丙酮、酯類溶劑、醇類溶劑或其組合；
[0022] (ii)分離出所述的色瑞替尼晶型C;
[0023] 其中，所述的色瑞替尼原料選自：色瑞替尼無定形物、色瑞替尼的晶型A、色瑞替 尼的晶型B、或其組合。
[0024] 在另一優選例中，所述方法包括選自下組的一個或多個特征：
[0025] 在步驟（i)中，在35-45°C下并攪拌10~30小時進行轉晶；
[0026] 在步驟（i)中，所述的色瑞替尼原料與所述有機溶劑的重量體積比為約lg :5 - 20ml ；
[0027] 所述的步驟（ii)包括：冷卻到10_25°C后，過濾，從而得到色瑞替尼的晶型C ;
[0028] 所述的酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯及其組合；
[0029] 所述的醇類溶劑選自異丙醇、正丁醇、乙醇及其組合。
[0030] 在另一優選例中，在步驟（i)中所述的轉晶在無水或低水分含量條件下進行，例 如，所述有機溶劑的含水量< 5%，更佳地< 3%，更佳地< 1%，最佳地< 1% ;在另一優選 例中，所述方法包括：將色瑞替尼晶型A或晶型B在丙酮、酯類溶劑或醇類溶劑中攪拌轉晶， 得到晶型C。
[0031] 在另一優選例中，所述方法包括：將色瑞替尼無定形物與丙酮混合，兩者重量體積 比為lg :5-20ml，35-45°C下攪拌，冷卻到10_25°C后，過濾，30-40°C下真空干燥得到色瑞替 尼的晶型C。
[0032] 在本發明的第二方面，提供了一種色瑞替尼無定形物，所述的色瑞替尼無定形物 在X射線粉末衍射圖譜的2 Θ度數約1〇° -30°之間，并且其X射線粉末衍射圖譜基本上 如圖5所表征。
[0033] 在另一優選例中，所述的色瑞替尼無定形物具有選自下組的一個或多個特征：
[0034] 其差示掃描量熱法分析圖譜在66. 7±2°C處有特征峰；
[0035] 其差示掃描量熱法分析圖譜基本上如圖6所表征；
[0036] 其熱重分析圖譜顯示其分解點為269. 47±2°C ;
[0037] 其熱重分析圖譜基本上如圖7所表征；
[0038] 其紅外傅里葉變換光譜在以下位置處有吸收峰：
[0039] 3415. 7、2975· 6、2935· 7、2808· 8、2723· 8、2490· 5、1600· 1、1569· 6、1508· 5、 1483.2、1448. 1、1412.5、1316.5、1287.8、1262. 9、1219. 6、1196. 0、1140. 4、1123. 9、 1083. 9、1053. 2、1018. 4、950. 9、873. 9、775. 7、735. 3、706. 3、677. 6、652. 9、543. 8、519. 9、 170. 8±2cm 1 ;
[0040] 其紅外傅里葉變換光譜基本上如圖8所表征。
[0041] 在另一優選例中，所述方法包括如下步驟：
[0042] (1)配制色瑞替尼二鹽酸鹽水溶液，0~20°C下用無機堿水溶液調成pH8-9 ;
[0043] (2)所得溶液用酯類溶劑進行萃取；
[0044] (3)將所得體系的有機層分離出來，15~20°C下減壓蒸去溶劑，獲得色瑞替尼無 定形物。
[0045] 在另一優選例中，上述步驟（1)中所述的無機堿為選自下組的一種或多種：
[0046] 氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。
[0047] 在另一優選例中，步驟（1)中所述的無機堿為選自下組的一種或多種：氫氧化鈉、 氫氧化鉀。
[0048] 在另一優選例中，步驟（2)中所述的酯類溶劑為選自下組的一種或多種：
[0049] 甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
[0050] 在另一優選例中，步驟（2)中所述的酯類溶劑為：乙酸乙酯。
[0051] 在本發明的第三方面，提供了一種醫藥組合物，所述的組合物包含（a)本發明第 一方面的色瑞替尼晶型C結晶、本發明第二方面的色瑞替尼無定形物以及（b)藥學上可接 受的載劑。
[0052] 在本發明的第四方面，提供了本發明第一方面的色瑞替尼晶型C或本發明第二方 面所述的色瑞替尼無定形物的用途，用作制備藥物。
[0053] 在另一優選例中，所述藥物用于治療癌癥。
[0054] 在另一優選例中，用作制備色瑞替尼晶型C的原料。
[0055] 本發明提供的色瑞替尼晶型C，具有熱穩定性好、儲存穩定等優點。本發明的色瑞 替尼晶型C熔點為206. 76°C 206,比W02012/082972報道的晶型A和晶型B的熔點高，理化 性質更穩定。尤其是工藝操作簡單，不需要嚴格控制溫度和時間，而且產品的干燥時間大為 縮短，降低了生產成本。本發明提供的色瑞替尼無定形物可方便地制備得到本發明的色瑞 替尼晶型C。
[0056] 應理解，在本發明范圍內中，本發明的上述各技術特征和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或