一種雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸共晶及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及雙苯氟嗪與對羥基苯甲酸按摩爾比為2:3結 合形成的雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸共晶及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 在藥物的開發中，活性藥物成分(API)的難溶性、難分散性、低生物利用度、穩定性 等問題是困擾醫藥工業的主要因素，更是制約一個藥物發展的主要因素。目前，大約90%候 選小分子API是難溶性藥物。溶解度小可能導致藥物生物利用度降低，尤其是作為固體劑型 藥物。提高難溶性藥物溶解度是急需要解決的問題，目前已成為研究者們越來越關注的問 題，也是對API新的固體型態的研究要求中的一個重要方面。
[0003] 晶體工程研究領域的發展為晶態API的快速發展提供了新的解決方案，成就了 API 的新種類-藥物共晶。藥物共晶是API分子與小分子前體(CCF)以氫鍵等分子間力結合而成 的超分子體系，需要應用晶體工程學、藥物科學、超分子化學原理和自組裝原則對超分子結 構進行設計。藥物共晶不僅共晶能使特定的藥物分子活性組分的晶體形式的數量大大增 加，而且能夠改善和提高藥物活性成分API的溶解度、生物利用度和穩定性等物理和化學特 性而無需破壞化學鍵。
[0004] 雙苯氟嗪（Dipfluzine)，河北醫科大學研制開發的哌嗪類|丐詰抗劑（專利號： 200310109642)，為淺黃色或白色細小針狀結晶或粉末，無臭，易溶于二甲基亞砜，在氯仿中 略溶，丙酮、甲醇、乙醇中微溶，水中幾乎不溶，恪點：135.5~136.0 °C。雙苯氟嗪可以選擇性 的擴張腦血管，顯著防止腦缺血所致的腦水腫，縮小腦梗塞范圍，改善腦缺血所致的體感誘 發電位紊亂和腦血流減少，可以減輕紊亂血小板對于血管壁的反應，有很強的抗血栓作用， 而且上述作用均顯著強于其母體化合物腦嗌嗪或氟桂利嗪，顯示出其作為腦血管疾病治療 新藥的潛在價值。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種新型結構的雙苯氟嗪藥物-對羥基苯甲酸共晶及其制 備方法，并對其晶體結構進行測試，對其性能進行了表征。
[0006] 本發明所選用原料藥雙苯氟嗪，化學名稱為4[4_(二苯甲基)-1_哌嗪基]-1-(4-氟 苯基）-1-丁酮，英文名稱為 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-l_(4-fluoropheny 1 )-l_butanone，分子式為C27H29N2OF，分子量為：416 · 51，其分子結構如a所示； 對羥基苯甲酸分子式為C7H603，其結構式如b所示，乙腈的分子式為C 2H3N，其結構式如c所示。
[0007] 結構式
[0008] 本發明的雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸共晶，具有如下特征： l、x-射線單晶衍射 德國Bruker公司Apex II CCD diffractometer，Mo_Ka革巴(A = 0.71073 A)。本發明制備得 到的雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸共晶，其晶體結構簡單概括如下:兩個雙苯氟嗪分子，三個對羥 基苯甲酸分子以及一個乙腈分子組成共晶的基本結構單元，其中兩個氫鍵是由對羥基苯甲 酸分子的兩個羧基氧原子為氫鍵受體分別與另兩個對羥基苯甲酸分子的羥基為氫鍵供體 形成的，另一個是由對羥基苯甲酸分子的羧基氧原子為氫鍵受體與雙苯氟嗪質子化的氮氫 鍵為氫鍵供體形成的。因此藥物共晶的基本結構單元為兩個質子化的雙苯氟嗪分子，兩個 去質子的對羥基苯甲酸離子和一個對羥基苯甲酸分子以及一個乙腈分子共同構成。藥物共 晶為單斜晶系，P2(1)空間群，其中軸長fl = 26.150(9) A，6 = 10.936(3) A, c = 11.963(3) A， β=97.49(1)° ,F= 3391.95(396) A3,Z = 2〇
[0009] 2、X-射線粉末衍射(XRD) 德國Bruker公司D8AdVance型X-射線衍射儀，Cu-Ka靶(A = 1.5406 A)，管壓20kV，管流 20mA，步長0.02°，掃描速度:6°/min。結果表明：形成的藥物共晶在6.21°~6.73°，8.32°~ 8.74。，9·87。~10.12。，10.84。~11.02。，13.12。~13.42。，14.02。~14.52。，17.32。~ 17.62°，18.75°~18.86°，20.01°~20.21°，22.41°~22.65°，23.78°~23.98°，25.42°~ 25.67°，26.87°~27.03°有尖銳的衍射峰。
[0010] 3、差示掃描量熱法(DSC) 美國ΤΑ公司SDT-Q600型差熱-熱重聯用分析儀，溫度范圍0~500°C，升溫速度10°C/ min。形成的藥物共晶在172.7°(：熔化，160°(：~190°(：開始失重，失去乙腈分子，失重約 3.49%; 190~230°C失去3個對羥基苯甲酸，失重約36.4%;在230~330°C失重約57.42% ; 330~500 °C完全分解。
[0011] 4、紅外光譜 德國Bruker公司Equinox 55型傅里葉變換紅外光譜儀，波數范圍500~3500cm-S樣品 采用KBr固體壓片，分辨率dcnf1。雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸按摩爾比2:3形成的共晶的紅外 光譜波數（cm-3 為3370、3062、3026、2966、2800、2672、2601、2484、1921、1687、1600、1540、 1380、1280、1238、1161、1099、990、854、788、746、708、619和540。
[0012] -種所述雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸共晶的制備方法，包括將雙苯氟嗪和對羥基苯 甲酸分別制成的雙苯氟嗪的良溶劑溶液和對羥基苯甲酸水溶液，混合攪拌過濾，將濾液濾 于小燒杯中，然后轉移于含有一定量雙苯氟嗪的不良溶劑的大燒杯中，密封后室溫放置長 出無色晶體，即得雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸的共晶
[0013] 所述雙苯氟嗪良溶劑為乙醇，不良溶劑為乙腈。
[0014] 雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸共晶制備時，雙苯氟嗪的用量與對羥基苯甲酸的摩爾當 量比是2:1~1:2，優選摩爾當量比2:3。
[0015] 本發明公開的雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸共晶與已有報道的雙苯氟嗪、對羥基苯甲 酸的XRD、DSC、紅外光譜均不同，因此所述固體形態是一種完全不同于現有技術的雙苯氟嗪 和對羥基苯甲酸的形態。
[0016] 雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸共晶的理化性質較雙苯氟嗪顯著改變，提高了溶解度，改 善了溶出行為。
【附圖說明】
[0017] 圖1是雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸共晶體的晶體結構單元。
[0018]圖2是雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸共晶體中的氫鍵。
[0019]圖3是雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸共晶體的XRD譜圖與模擬得到的晶體XRD譜圖。
[0020]圖4是雙苯氟嗪、對羥基苯甲酸、物理混合物和共晶的XRD譜圖。
[0021]圖5是雙苯氟嗪、對羥基苯甲酸、物理混合物和共晶的紅外光譜圖。
[0022]圖6是雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸共晶的DSC-TG曲線。
[0023] 圖7是雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸共晶的體外溶出曲線。
【具體實施方式】
[0024] 以下方法中的檢測條件如下： 1、X_射線單晶衍射 德國Bruker公司Apex II CCD diffractometer，Μο_Κα射線Q = 0.71073 A)〇
[0025] 2、X_射線粉末衍射(XRD) 德國Bruker公司D8 Advance型X-射線衍射儀，Cu-Κα射線(A = 1.5406 A),管壓20kV，管 流20mA，步長0.02°，掃描速度:6°/min。
[0026] 3、差示掃描量熱法(DSC) 美國ΤΑ公司SDT-2960型差熱-熱重聯用分析儀，溫度范圍50~400°C，升溫速度10°C/ min〇
[0027] 4、紅外光譜 德國Bruker公司Equinox 55型傅里葉變換紅外光譜儀，波數范圍500~3500cm-1樣品 采用KBr固體壓片，分辨率1 cnf1。 實施例
[0028] 實施例1: 分析天平準確稱量〇.2mmol(83mg)雙苯氟嗪溶于5mL乙醇中得乙醇溶液，分析天平準確 稱量0.3mmo 1 (4 lmg)對羥基苯甲酸溶于5mL水中的水溶液，將乙醇溶液和水溶液混合后攪拌 10分鐘，過濾于25mL小燒杯中，得到10mL飽和的乙醇水混合溶液;將小燒杯置于裝有50mL乙 腈的250mL燒杯中，保鮮膜密封大燒杯，室溫放置20天后有晶體析出，即得雙苯氟嗪-對羥基 苯甲酸的共晶。
[0029] 將上述實施例1得到的雙苯氟嗪-對羥基苯甲酸共晶通過上述儀器設備進行結構 表征和性能測試：
[0030] 如圖1所示，2個質子化的雙苯氟嗪分子，2個去質子的對羥基苯甲酸離子、1個對羥 基苯甲酸分子以及一個乙腈分子共同構成藥物共晶的基本結構單元藥物共晶為單斜晶系， P2(l)空間群，其中fl = 26.150(9)A，6 = 10.936(3) A，c = 11.9