苯并咪唑類衍生物、其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥領域，涉及一系列苯并咪唑類的衍生物及其可藥用鹽和藥學上可 接受的前藥的制備方法、包含所述衍生物的藥物組合物、以及所述衍生物和藥物組合物在 制備抗痛風藥物和治療相關疾病中的用途。
【背景技術】
[0002] 痛風是由于體內嘌呤代謝紊亂，血中尿酸過多，致使尿酸鹽在關節、腎及結締組織 中析出，從而引起痛風性關節炎、痛風性腎病及結石癥等，醫學上統稱為痛風。本病以關節 液和痛風石中可找到有雙折光性的單水尿酸鈉結晶為其特點。其臨床特征為:高尿酸血癥 及尿酸鹽結晶，沉積所致的特征性急性關節炎、痛風石、間質性腎炎，嚴重者見關節畸形及 功能障礙，常伴尿酸性尿路結石，多見于體形肥胖的中老年男性和絕經期后婦女。
[0003] 痛風用藥按其作用特點一般可分為3類：
[0004] -是抗痛風發作藥。這類藥有吲哚美辛(消炎痛)和秋水仙堿片。
[0005] 吲哚美辛具有輕度的排尿酸作用，能消除痛風發作時引起的疼痛。常用于痛風發 作所引起的骨關節癥。患者在服用本品時要整片吞服，伴有胃潰瘍、癲癇、精神病的患者禁 止服用此藥，此類藥品不宜長期服用。
[0006] 秋水仙堿片的毒副作用較大，目前只限于急性痛風發作期，部分患者在服用本品 時還會出現嘔吐、腹瀉等反應，秋水仙堿抗痛風的最佳劑量還有待進一步研究。
[0007] 二是尿酸排泄劑。丙磺舒就屬于這類藥，它主要是抑制腎小管對尿酸鹽的重吸收， 增加尿酸鹽的排泄，降低血中尿酸鹽的濃度，防止尿酸鹽結晶的生成，養活關節的操作，亦 可促進已形成的尿酸鹽溶解。本品無抗炎鎮痛作用，一般用于慢性痛風的治療，或痛風恢 復。
[0008] 三是尿酸合成阻斷劑。別嘌醇屬于這類藥，它主要通過抑制黃嘌呤氧化酶，阻止體 內次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少尿酸的生成，可用于原發性、繼發性和慢性痛風 病的治療，本品不能控制痛風發作時的急性炎癥，且必須在痛風的急性期消失后兩周左右 方可使用。
[0009] 尿酸是黃嘌呤氧化的結果。尿酸代謝病癥包括但不限于紅細胞增多癥、髓樣化生、 痛風、反復痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊一萘二氏 綜合征、凱一賽二氏綜合征、腎病、腎結石、腎功能衰竭、關節炎癥、關節炎、尿石癥、鉛中毒、 結節病等尿酸代謝異常相關疾病。
[0010] 來司諾雷(Lesinurad)是一種口服有效的URAT1抑制劑。在I期和II期臨床研究結 果表明，來司諾雷(Lesinurad)與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯用，可有效調節尿酸水平，且具有 較高安全性，其分子結構如下：
[0011]
[0012] Lesinurad存在藥效活性較弱，劑量大，帶來腎毒性高等問題，臨床上需要開發藥 效更高的URAT1抑制劑。我們在研究過驚奇的發現一系列苯并咪唑及其衍生物具有良好的 URAT1抑制作用，體外篩選及藥理研究均優于來司諾雷，因此本發明開發出一種治療效果更 好的抗痛風藥物。
【發明內容】
[0013] 本發明的第一個目的在于提供式I所代表的苯并咪唑類衍生物及其藥學上可接受 的鹽、溶劑化物、水合物、光學異構體及藥學上可接受的前藥，其化學結構如下：
[0014]
[0015] 兵干
[0016] RjPR2選自氫原子、烷基、苯基或有取代基的苯基（取代基包括但不限于鹵素、氰 基、烷基、烷氧基、酯基、N-酰基衍生物，N-酰氧基衍生物、氨基酸偶聯物）；
[0017] R3選自氫原子、鹵素、氰基、&-6直鏈或支鏈烷基或烷氧基；
[0018] R4為烷基、苯基、有取代基的苯基、萘基或有取代基的萘基（取代基包括但不限于 鹵素、氰基、烷基、烷氧基、酯基、N-酰基衍生物，N-酰氧基衍生物、氨基酸偶聯物）；
[0019 ] Μ為氫原子、烷基、氨基、酯基或藥學上可以接受的陽離子。
[0020] 優選的，本發明所述的苯并咪唑類衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合 物及藥學上可接受的前藥，選自：
[0021] 2-甲基-2-[[5_甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸（I 1)；
[0022] 2-甲基-2-[[l-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸（12);
[0023] 2-甲基_2-[ [5-溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸（13);
[0024] 2-甲基-2-[[l-(4-苯腈基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸（14);
[0025] 2-甲基-2-[[l-(4-環丙基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸（15);
[0026] 2-(4-氯苯基)-2-[[l-(4-環丙基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]乙酸（I 6)；
[0027] 2-甲基-2-[[ 1-(4-硝基-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸（17);
[0028] 2-甲基-2-[(l-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巰基]丙酸（18);
[0029] 2-甲基-2-[(l-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巰基]丙酸（19);
[0030] 2-甲基-2-[[l-(4-乙酰氨基-2-氟苯基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸（I 10);
[0031] 2-甲基-2-[[l-(4-溴-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸（111);
[0032] 2-甲基-2-[[l_(4-氯-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸（112);
[0033] 2-甲基-2-[[l-(2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸（113);
[0034] 2-甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鈉 (114)；
[0035] 2-甲基-2-[[l-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鈉 （I 15)；
[0036] 2-甲基-2-[ [1-(4-溴-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鈉（116); [0037] 2-甲基-2-[ [1-(4-硝基-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鈉（117); [0038] 2-甲基-2-[[l-(4-苯腈基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鈉（118);
[0039] 2-甲基-2-[ [1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鈉（119); [0040] 2-甲基-2-[[l-(4-環丙基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鈉（120);
[0041] 2-甲基-2-[(l-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巰基]丙酸鈉（121);
[0042] 2-甲基-2-[[ 1-(2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鈉（122);
[0043] 2-甲基-2-[[ 1-(4-氯-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鈉（123); [0044] 2-甲基-2-[[5_溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鈉 （I 24)；
[0045] 2-甲基-2-[(l-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巰基]丙酸鈉（125);
[0046] 2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4_環丙基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]乙酸鈉 (126)〇
[0047] 2-甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鉀 (127);
[0048] 2-甲基_2-[ [ 1_(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鉀（I 28);
[0049] 2-甲基-2-[[ 1-(4-溴-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鉀（129); [0050] 2-甲基-2-[[ 1-(4-硝基-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鉀（130); [0051 ] 2-甲基-2-[[ 1-(4-苯腈基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鉀（131);
[0052] 2-甲基-2-[[l-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鉀（132); [0053] 2-甲基-2-[[l-(4-環丙基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鉀（133); [0054] 2-甲基-2-[(l-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巰基]丙酸鉀（134);
[0055] 2-甲基-2-[[ 1-(2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鉀（135);
[0056] 2-甲基-2-[[l-(4-氯-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鉀（136);
[0057] 2-甲基-2_[ [5-溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸鉀（I 37);
[0058] 2-甲基-2-[(l-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巰基]丙酸鉀（138);
[0059] 2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4_環丙基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]乙酸鉀 (139)〇
[0060] 2-甲基-2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸甲 酯（140);
[0061] 2-甲基-2-[ [1-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸甲酯 (141)；
[0062] 2-甲基-2-[[ 1-(4-溴-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸甲酯（142);
[0063] 2-甲基-2-[[l-(4-硝基-2-氟苯基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸甲酯（I 43);
[0064] 2-甲基-2-[[ 1-(4-苯腈基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸甲酯（144);
[0065] 2-甲基-2-[[l-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸甲酯（145);
[0066] 2-甲基環丙基萘-1-基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸甲酯（I 46);
[0067] 2-甲基-2-[(l-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巰基]丙酸甲酯（147);
[0068] 2-甲基-2-[[ 1-(2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸甲酯（148);
[0069] 2-甲基-2-[[l-(4-氯-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸甲酯（149);
[0070] 2-甲基-2-[[5_溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸甲酯（I 50)；
[0071] 2-甲基-2-[(l-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巰基]丙酸甲酯（151);
[0072] 2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4_環丙基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]乙酸甲 酯(152)。
[0073] 2-甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸乙 酯(153);
[0074] 2-甲基-2-[[ 1-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸乙酯 (154)；
[0075] 2-甲基-2-[[ 1-(4-溴-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸乙酯（155);
[0076] 2-甲基-2-[[l-(4-硝基-2-氟苯基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸乙酯（I 56);
[0077] 2-甲基-2-[[卜(4-苯腈基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸乙酯（157);
[0078] 2-甲基-2-[[l-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸乙酯（158);
[0079] 2-甲基-2-[[l-(4-環丙基萘-1-基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸乙酯（I 59);
[0080] 2-甲基-2-[(l-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巰基]丙酸乙酯（160);
[0081 ] 2-甲基-2-[[ 1-(2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸乙酯（161);
[0082] 2-甲基-2-[[ 1-(4-氯-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸乙酯（162);
[0083] 2-甲基-2-[[5_溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸乙酯（I 63);
[0084] 2-甲基-2-[(l-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巰基]丙酸乙酯（164);
[0085] 2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4_環丙基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]乙酸乙 酯（165)。
[0086] (5-甲基-2-氧代-二氧雜環戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[5_甲氧基-1-(4-氰 基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸酯（166);
[0087] (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[ 1-(4-乙酰氨基-2- 氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸酯（I67);
[0088] (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[ 1-(4-溴-2-氟苯 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸酯（168);
[0089] (5-甲基-2-氧代-丨，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[ 1-(4-硝基-2-氟苯 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸酯（169);
[0090] (5-甲基-2-氧代-二氧雜環戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[l-(4-苯腈基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸酯（170);
[0091] (5-甲基-2-氧代-u-二氧雜環戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[l-(4-氰基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸酯（I71);
[0092] (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[ 1-(4-環丙基萘-1- 基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸酯（172);
[0093] (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基2-甲基-2_[ (1-甲基-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)巰基]丙酸酯（I73);
[0094] (5-甲基-2-氧代-!，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基2-甲基-2_[ [ 1_( 2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸酯（I74);
[0095] (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[l-(4-氯-2-氟苯 基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸酯（175);
[0096] (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[5_溴-1-(4-氰基萘- 1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]丙酸酯（176);
[0097] (5-甲基-2-氧代-13-二氧雜環戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[(l-苯基-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)巰基]丙酸酯（I77);
[0098] (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4_環丙基 萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巰基]乙酸酯（178)。
[0099]本發明所述的苯并咪唑類衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物及藥 學上可接受的前藥，其所對應的結構式如下：
[0100]
[0101]
[0102]
[0103]
[