一種天然產物Nostosin B的全合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機合成技術領域，尤其涉及一種天然產物Nostosin B的全合成方 法。
【背景技術】
[0002] Kaarina Sivonen課題組2014年在伊朗戈勒斯坦省稻田藍藻的念珠藻中分離得到 Nostosin A和Nostosin B。從結構上看，他具有一個精氨酸，一個異亮氨酸和一個非天然氨 基酸，具有四個手性中心。通過活性測試發現，Nostosin A和Nostosin B在抑制胰蛋白酶方 面，半抑制濃度分別為〇.35μΜ和55μΜ，可見其具有良好的生物活性。這也引起了眾多合成化 學家，生物學家及藥理學家的極大興趣。而目前在世界上還未有個人或者單位對其有過全 合成的研究，也并不知曉其絕對構型，這為下一步深入研究提供了障礙。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種天然產物Nostosin Β的制備方法，旨在解決現有世界 上無合成其的先例，并且對其絕對構型進行確定。
[0004] 本發明采用如下技術方案：
[0005] 本發明的天然產物Nostosin B的全合成方法是由廉價易得的天然氨基酸L-異亮 氨酸，精氨酸和一個非天然化合物2利用peptide coupling和各種官能團保護基的使用最 后完成了天然產物Nostosin B的全合成;所述的非天然化合物2的結構式如下所示：
[0007]斗、H、」八廠'忉Losin 〇Η、」：±ΤΘ'成方法的合成路線如下所示：
[0006]
[0009]
[0010] 本發明的天然產物Nostosin B的全合成方法是利用Pbf保護的精氨酸為原料通 過硼氫化鈉還原得到羥基化合物20，L-異亮氨酸利用Fmoc保護氨基得到化合物4，化合物20 和化合物4通過peptide coupling得到化合物22,經歷叔丁基二甲基硅烷保護羥基得到化 合物3，在二乙胺的條件下脫除Fmoc保護基得到氨基化合物23;
[0011] 以對羥基苯甲醛為原料在碳酸鉀芐溴的條件下得到化合物9,經硼氫化鈉還原得 到化合物10,在氫溴酸二氯甲烷條件下得到溴代物11，通過三苯基膦和四氫呋喃反應得到 化合物12;
[0012]以（R)-( + )-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醛為原料，在丁基鋰參與下與化合物 12反應得到化合物13,然后經碳酸氫鈉條件，鈀碳加氫還原雙鍵得到化合物14,甲醇和對甲 苯磺酸條件下脫除丙叉保護基得到化合物15,三乙胺和三苯基氯甲烷條件下得到化合物 16,氫化鈉和芐溴參與反應得到化合物17,在甲醇和二氯甲烷為溶劑，對甲苯磺酸反應得到 化合物18，后在有醋酸二碘苯參與的條件下經2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物氧化得到化合物 19；
[0013] 將化合物19上甲酯保護得到化合物27,通過鈀碳加氫脫除芐基保護基得到羥基化 合物28,利用碳酸鉀條件給酚羥基上芐基保護得到化合物29,通過mistunobu反應得到對硝 基苯甲酯化合物31，碳酸鉀條件下水解得到化合物32,通過氫氧化鋰水解得到羥基酸化合 物2,與化合物23通過peptide coupling得到化合物33,鈀碳加氫脫除芐基保護基得到化合 物34,三氟乙酸條件下脫除保護基得到化合物1。
[0014] 本發明的天然產物Nostosin B的全合成方法的具體步驟如下：
[0015] ⑴將硼氫化鈉加入到四氫呋喃中，冷卻到零度，將化合物5加入到反應瓶中，然后 將溶解在四氫呋喃的碘逐滴緩慢加入到反應瓶中，加入完畢后待反應體系沒有氣泡出現后 升溫至回流攪拌18小時，冷卻至室溫，小心緩慢地加入甲醇直到反應溶液變成澄清，繼續攪 拌半小時，通過旋蒸除掉溶劑，剩下的部分加入2〇%的氫氧化鉀當中，繼續攪拌4小時，乙酸 乙酯萃取之后通過飽和食鹽水和無水硫酸鈉干燥，除去有機溶劑后得到化合物20;
[0016] (2)將化合物21溶解在四氫呋喃和水的混合體系中，冷卻到零度，加入碳酸氫鈉和 芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺，升溫至室溫，攪拌過夜，除去有機溶劑，乙酸乙酯萃取，有機相用飽 和食鹽水和無水硫酸鈉干燥之后得到化合物4;
[0017] (3)化合物20和化合物4加入到二氯甲烷溶劑中，冷卻到零度，N-羥基-7-氮雜苯并 三氮唑和卜。-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽加入到反應中，之后加入N，N-二異 丙基乙胺，升至室溫，攪拌過夜，利用旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯萃取，有機相經飽和食鹽 水和無水硫酸鈉干燥后除去有機溶劑，通過快速硅膠柱純化得到化合物22;
[0018] (4)將化合物22溶解在二氯甲烷中，冷卻至零度加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷， 升至室溫攪拌過夜，二氯甲烷萃取，有機相經飽和食鹽水和無水硫酸鈉干燥后旋蒸除去有 機溶劑，得到化合物3;
[0019] (5)將化合物3溶解在乙腈中，冷卻至零度，加入二乙胺，升至室溫，攪拌兩個小時， 除去有機溶劑得到化合物23;
[0020] (6)將化合物8溶解在乙腈中，冷卻至零度，加入碳酸鉀，攪拌十分鐘，加入芐溴和 四丁基碘化銨，升至室溫，攪拌過夜，冷卻至零度，用氯化銨飽和溶液淬滅反應，除去有機溶 劑，用乙酸乙酯萃取，有機相經飽和食鹽水和無水硫酸鈉干燥后旋蒸除去有機溶劑得到化 合物9;
[0021] (7)將化合物9溶解在甲醇中，冷卻至零度，緩慢加入硼氫化鈉，攪拌半小時，除去 有機溶劑，乙酸乙酯萃取后有機相經飽和食鹽水和無水硫酸鈉干燥后旋蒸除去有機溶劑得 化合物10;
[0022] (8)將化合物10溶解在二氯甲烷中，冷卻至零度，加入氫溴酸，升至室溫，攪拌四小 時，二氯甲烷萃取，有機相經碳酸氫鈉飽和溶液，飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，旋 蒸除去有機溶劑得化合物11;
[0023] (9)將化合物11溶解在四氫呋喃中，加入三苯基膦，升溫至回流，利用薄層層析硅 膠板監測反應，原料反應完畢后冷卻至室溫，過濾后將濾渣干燥得化合物12;
[0024] (10)將化合物12加入到四氫呋喃中，冷卻至零度，加入正丁基鋰，零度攪拌半小 時，加入溶解了化合物11的四氫呋喃溶液，零度攪拌，利用薄層層析硅膠板監測反應，待原 料反應完畢后，過濾，將濾液用乙酸乙酯萃取，有機相經飽和食鹽水和無水硫酸鈉干燥后旋 蒸除去有機溶劑，經快速硅膠柱純化后得化合物13;
[0025] (11)將化合物13溶解在乙酸乙酯中，加入碳酸氫鈉和鈀碳，將反應瓶中的空氣全 部置換成氫氣，室溫下快速攪拌一小時，過濾后將有機溶劑除去，經快速硅膠柱純化后得 到化合物14;
[0026] (12)將化合物14溶解在甲醇中，冷卻至零度，加入對甲苯磺酸，升至室溫，攪拌過 夜，除去有機溶劑，乙酸乙酯萃取后有機相經飽和食鹽水和無水硫酸鈉干燥后旋蒸除去有 機溶劑得到化合物15;
[0027] (13)將化合物15溶解在二氯甲烷中，冷卻至零度，加入三乙胺和三苯基氯甲烷，升 至室溫，攪拌四小時，二氯甲烷萃取，有機相經飽和食鹽水和無水硫酸鈉干燥后旋蒸除去有 機溶劑，經快速硅膠柱純化后得化合物16;
[0028] (14)將化合物16溶解在四氫呋喃中，冷卻至零度，加入氫化鈉，零度攪拌半小時， 加入芐溴，緩慢升至室溫，攪拌過夜。用薄層層析硅膠板監測反應，待原料反應完畢后，除去 有機溶劑，乙酸乙酯萃取，有機相經飽和食鹽水和無水硫酸鈉干燥后旋蒸除去有機溶劑，經 快速硅膠柱純化后得化合物17;
[0029] (15)將化合物17溶解在二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中，冷卻至零度，加入對甲苯 磺酸，升至室溫攪拌四小時，乙酸乙酯萃取，有機相經飽和食鹽水和無水硫酸鈉干燥后旋蒸 除去有機溶劑，經快速硅膠柱純化后得化合物18;
[0030] (16)將化合物18溶解在二氯甲烷中，冷卻到零度，加入水和醋酸二碘苯