一種周邊單取代的酞菁鋅配合物及其阿霉素偶聯物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制備技術領域，具體設及一種周邊單取代的獻菁鋒配合物及其阿 霉素偶聯物，W及它們的制備方法與應用。
【背景技術】
[0002] 獻菁作為光敏劑在光動力治療(Photodynamic化erapy)中的前景引人矚目。所謂 的光動力治療(或稱光動力療法），實質上是光敏劑(或稱光敏藥物)的光敏化反應在醫學領 域的應用，其作用過程是先將光敏劑注入機體，等待一段時間使光敏劑在祀體中相對富集 后，用特定波長的光照射祀體(對體腔內的目標可借助光纖等介入技術導入光源），使富集 在祀體中的光敏劑在光激發下發生一系列光物理光化學反應，產生活性氧，進而破壞祀體 (例如癌細胞和癌組織），因此，光動力治療的關鍵在于光敏劑。至今，獲準在臨床上正式使 用的光敏劑主要為血化嘟衍生物。在美國、加拿大、德國、日本等國，使用的是化otofrin(美 國FDA于1995年正式批準Photofrin用于臨床治療癌癥），它是從母牛血液中提取并進行化 學改性的血化嘟低聚物的混合物。雖然血化嘟衍生物顯示了一定的療效，但也暴露了其嚴 重缺點：最大吸收波長(380-420nm)不在對人體組織透過率較佳的紅光區（650-800皿），皮 膚光毒性大，且混合物組成不穩定等，使其臨床應用受到限制。所W，開發新一代光動力藥 物(光敏劑)是國際上的研究熱點。
[0003] 由于具有最大吸收波長位于易透過人體組織的紅光區域、暗毒性低等特點，獻菁 金屬配合物作為新型光敏劑的應用受到高度重視。但是，目前所報道的具有生物活性的獻 菁配合物仍存在不足之處，如缺乏兩親性、穩定性差、合成路線復雜、生物選擇性不佳等等， 需要進行進一步改善。另一方面，由于光敏劑和光動力治療潛在的巨大的經濟社會價值、極 大的應用范圍W及治療病灶的細化，制備出更多具有比較優勢的獻菁配合物作為候選藥物 是十分必要的。
[0004] 同時，近年來的研究表明，將光動力療法與化學療法聯合使用，不僅能有效地降低 化療藥的副作用，逆轉其多藥耐藥性，還能發揮光/化療雙重抗癌療效，具有很高的研究價 值。但是，目前仍缺乏高效的聯用藥物。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種周邊單取代的獻菁鋒配合物及其制備方法與應用，并 在此基礎上提供一種具有光動力治療和化療雙重效應的酶祀向激活的獻菁鋒-阿霉素偶聯 物及其制備方法與應用。
[0006] 為實現上述目的，本發明采用如下技術方案： 一種周邊單取代的獻菁鋒配合物，其取代基末端為氨基或簇基，結構如式(1.1-1.3)所 示：
[0007] 式（1.1)所述末端為氨基取代的獻菁鋒配合物的制備方法是W3-[4-(叔下基苯乙 胺甲酸醋)苯氧基]鄰苯二臘I
)和鄰苯二臘為原料，W醋酸鋒為 模板劑，通過色譜分離獲得1-[4-(叔下基苯乙胺甲酸醋)苯氧基]鋒獻菁，再進一步通過酸 水解獲得1-[ 4-(2-氨基乙基)苯氧基]鋒獻菁。
[0008] 式（1.2-1.3)所述末端為簇基取代的獻菁鋒配合物的制備方法是Wl-[4-(2-氨基 乙基)苯氧基]鋒獻菁和戊二酸酢或下二酸酢為反應物，WN，N-二甲基甲酯胺為溶劑，在N， N-二異丙基乙胺存在和氮氣保護下，室溫~35°C攬拌反應12~36小時，再通過柱層析法分離 獲得目標產物； 其中，1-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]鋒獻菁和戊二酸酢或下二酸酢的摩爾比為1:1.2~ 2.0; N，N-二異丙基乙胺的用量為每mmol 1-[4-(2-氨基乙基）苯氧基]鋒獻菁使用1.5~ 3mmol〇
[0009] -種周邊單取代的獻菁鋒配合物，其取代基末端為二膚或四膚，結構如式（2.1- 2.4)所示：
[0010] 式(2.1-2.4)所述周邊單取代的獻菁鋒配合物的制備方法包括W下步驟： 1) W末端簇基取代的鋒獻菁和N-徑基班巧酷亞胺為反應物，WN，N-二甲基甲酯胺為溶 劑，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酷二亞胺鹽酸鹽存在和氮氣保護下，-5~5 °C中攬拌反 應^2小時，然后于室溫~35°C繼續攬拌反應12~36小時，再采用柱層析法分離得到鋒獻菁簇 基活化物； 2) W步驟1)所得鋒獻菁簇基活化物與二膚或四膚為原料，WN，N-二甲基甲酯胺為溶 劑，在N，N-二異丙基乙胺存在和氮氣保護下，室溫~35°C下攬拌反應2~6小時，然后采用柱層 析法分離純化獲得目標產物； 其中，步驟1)中末端簇基取代的鋒獻菁和N-徑基班巧酷亞胺的摩爾比為1:1.5~3; 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酷二亞胺鹽酸鹽的用量為每mmol末端簇基取代的鋒獻 菁使用1.5~4mmol; 步驟2)中鋒獻菁簇基活化物與二膚或四膚的摩爾比為1:1~1.5,所述二膚為甘氨酸-脯 氨酸二膚，所述四膚為蘇氨酸-絲氨酸-甘氨酸-脯氨酸四膚； N，N-二異丙基乙胺的用量為每mmol鋒獻菁簇基活化物使用1.5~3mmol。
[0011] -種周邊單取代的獻菁鋒-阿霉素偶聯物，其結構如式(3.1-3.4)所示：
[0012] 式(3.1-3.4)所述獻菁鋒-阿霉素偶聯物的制備方法包括W下步驟末端二膚或 四膚取代的獻菁鋒配合物和阿霉素鹽酸鹽為反應物，WN，N-二甲基甲酯胺為溶劑，在1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基)碳酷二亞胺鹽酸鹽、1-徑基苯并Ξ挫、N-甲基嗎啡嘟存在和氮氣保 護下，-5~5°C下攬拌反應^2小時，然后于室溫~35°C繼續攬拌反應12~2地，再通過溶劑法純 化得到目標產物； 其中，獻菁鋒配合物和阿霉素鹽酸鹽的摩爾比為1:1.2~1.5; 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酷二亞胺鹽酸鹽、1-徑基苯并Ξ挫、N-甲基嗎啡嘟的用 量均為每mmol獻菁鋒配合物使用1.5~4mmol。
[0013]獻菁(phthalocyanine)，是四苯并四氮雜化嘟的簡稱。式（1)所示配合物的特點在 于獻菁鋒周邊單取代末端為氨基或簇基，可W通過成酷胺鍵的方式結合其他功能基團；式 (2)所示配合物的特點在于獻菁鋒周邊單取代含有甘氨酸-脯氨酸二膚或蘇氨酸-絲氨酸- 甘氨酸-脯氨酸四膚，其末端簇基可W與化療藥阿霉素結合;式(3)所示化合物的特點為獻 菁鋒和阿霉素通過甘氨酸-脯氨酸二膚鏈或蘇氨酸-絲氨酸-甘氨酸-脯氨酸四膚連接，該連 接膚段可被腫瘤組織特異性高表達的成纖維細胞激活蛋白特異性識別和水解。
[0014] 本發明提供的周邊單取代的獻菁鋒配合物可用于制備光動力藥物，或光敏藥劑， 或光敏劑-化療藥偶聯物。所述光敏藥劑，或簡稱光敏劑，或稱光敏藥物制劑，又稱為光動力 藥劑。所制備的光動力藥物或光敏藥劑可用于光動力治療、光動力診斷或光動力消毒。所述 的光動力治療可W是惡性腫瘤的光動力治療，或是良性腫瘤的光動力治療，或是白血病的 骨髓體外光動力凈化治療，或是非癌癥疾病的光動力治療。所述的非癌癥疾病，可W是細菌 感染，或是口腔疾病，或是黃斑變性眼病，或是動脈硬化，或是創傷感染，或是皮膚病，或是 病毒感染。所述的光動力消毒可W是血液或血液衍生物的光動力滅菌凈化，或是水的光動 力滅菌消毒，或是醫用或生活用器的光動力消毒。
[0015] 本發明所提供的獻菁鋒-阿霉素偶聯物可用于制備光動力藥物，或光敏藥劑，或具 有光動力治療-化學治療雙重效應的藥物，或祀向激活的抗腫瘤藥物。本發明所提供的獻菁 鋒-阿霉素偶聯物是通過甘氨酸-脯氨酸二膚鏈或蘇氨酸-絲氨酸-甘氨酸-脯氨酸四膚連 接，該連接膚段可被腫瘤組織特異性高表達的成纖維細胞激活蛋白特異性識別和水解。
[0016] 所述獻菁鋒配合物或獻菁鋒-阿霉素偶聯物的應用方法具體是W水或水與其它物 質的混合液為溶劑，溶解所述獻菁鋒配合物或獻菁鋒-阿霉素偶聯物，獻菁濃度不高于飽和 濃度，并在其中加入添加劑W保持藥劑的化學穩定性和生物相容性； 所述其他物質為藍麻油聚氧乙締35酸、二甲亞諷、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酯胺、聚乙 二醇300-3000、環糊精、葡萄糖、吐溫、聚乙二醇單硬脂酸醋中的一種或幾種，其在混合液中 的濃度不高于lOwt%; 所述添加劑包括抗氧化劑、緩沖劑和等滲劑。
[0017] 本發明的有益效果和突出優勢在于： (1)本發明提供的新型獻菁鋒為周邊單取代獻菁，具有優異的兩親性，癌細胞攝取率 局。
[0018] (2)本發明提供的新型獻菁鋒的最大吸收波長位于675nm附近，摩爾吸光系數達到 1〇5數量級，具有理想的光物理光化學性質。
[0019] (3)本發明提供的新型獻菁鋒的周邊取代基的末端為氨基或簇基，可W方便地利 用它們的成酷胺或成醋活性進一步構建特殊功能的光敏劑，例如通過連接抗體構建抗體祀 向的光敏劑，通過連接化療藥構建光療-化療雙重效應的抗癌藥物。
[0020] (4