一鍋法合成頭孢他啶側鏈酸乙酯的方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種醫藥中間體的制備方法，具體設及一種一鍋法合成頭抱他晚側鏈 酸乙醋的方法。
【背景技術】
[0002] 頭抱他晚是非常重要的第Ξ代半合成頭抱類抗生素之一，它的上游產品-頭抱他 晚側鏈酸乙醋、頭抱他晚側鏈酸及其活性醋不僅是生產頭抱他晚藥物的重要中間體，而且 是生產第四代頭抱類抗生素的中間體，應用前景廣闊。
[0003] 頭抱他晚側鏈酸乙醋的品質與收率直接影響所合成的頭抱他晚的質量好壞和成 本高低。目前，頭抱他晚側鏈酸乙醋的合成主要有W下Ξ條路線：
[0004] 路線一:在堿性條件下（W無水碳酸鐘為堿），WDMS0或DMF為溶劑，去甲氨嚷目虧酸 乙醋與α-漠代異下酸叔下醋反應制得該產品。但該路線反應重復性差，收率較低，且WDMS0 或DMF為溶劑，溶劑沸點高，粘度大，后續溶劑處理困難，在工業生產中Ξ廢壓力大。
[0005] 路線二：向裝有冷凝管和機械攬拌裝置的四口瓶中加入去甲氨嚷目虧酸乙醋 (38.7g，0.18mol)，N，N-二甲基甲酯胺350mL和無水碳酸鐘（49.7g，0.36mol)，室溫攬拌化 后，滴加 α-漠代異下酸叔下醋（48.2g，0.216mol)，于45°C下反應24h。反應完畢，冷卻至室 溫，向反應液中加水500mL，于25°C繼續攬拌化，降至10°CW下，濾出固體，用水多次洗涂，真 空干燥，得到淺黃色固體產品58. Ig，收率89.6%。該路線反應周期長，僅保溫反應就需要 24h，噸耗用水較大，環保壓力大。
[0006] 路線Ξ :在250mL反應瓶中依次加入14.5gN，N-二甲基甲胺，9.5g(0.043mol)α-漠 代異下酸叔下醋，8.0g(0.037mol)去甲氨嚷朽酸乙醋，12.5g(0.091mol)無水碳酸鐘，最后 加水0.8g，攬拌，升溫至60~65 °C，保溫反應1小時，然后降溫到40~45 °C，保溫反應6小時， 反應完畢，降溫到20°C W下，緩慢加45.5g水。加水過程中控制物料溫度不超過30°C。加完水 降溫到10°CW下、抽濾，用40.0g水淋洗，再用15.0g甲醇淋洗，得到12.33g產品，收率 93.34% (W去甲氨嚷目虧酸乙醋計算）。該路線使用DMF作溶劑，溶劑沸點高，廢水處理困難， 噸耗用水較大，環保壓力大。
【發明內容】
[0007] 針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種一鍋法合成頭抱他晚側鏈酸乙醋 的方法，具有方法簡單、工藝穩定的特點，產品純度高、收率高。
[000引本發明所述的一鍋法合成頭抱他晚側鏈酸乙醋的方法，包括如下步驟：
[0009] 本發明所述的一鍋法合成頭抱他晚側鏈酸乙醋的方法，包括如下步驟：
[0010] (1)將4-漠乙酷乙酸乙醋溶于水中，滴加亞硝酸鋼水溶液和15%~25%的硫酸，滴 加完后，保溫反應，反應完畢，萃取，萃取液用飽和碳酸鐘或碳酸鋼水溶液洗涂，蒸饋，得朽 化溶液；
[0011] (2)將硫脈加入到水和甲醇的混合液中，然后滴加朽化溶液，得去甲氨嚷朽酸乙醋 溶液；
[0012] (3)調節去甲氨嚷目虧酸乙醋溶液的抑，然后加入漠代異下酸叔下醋、相轉移催化劑 保溫反應，反應完畢，冷卻后抽濾，得頭抱他晚側鏈酸乙醋。
[0013] 其中；
[0014] 所述的頭抱他晚側鏈酸乙醋，化學結構式如下：
[0015]
[0016] 步驟(1)為目虧化反應，所述的4-漠乙酷乙酸乙醋與亞硝酸鋼的摩爾比為1:2~3。 [0017] 步驟(1)中，所述的滴加溫度為-5~5°C，滴加時間為1~化。
[001引 15 %~25 %的硫酸硫酸的滴入量W滴完后反應體系的pH為1~3.5為準。
[0019] 步驟(1)中，所述的保溫反應，溫度為5~20°C，時間為3.5~4.化。
[0020] 步驟(2)為環合反應，所述的水和甲醇的混合液的比重為0.8~0.95。
[0021] 所述的4-漠乙酷乙酸乙醋與硫脈的摩爾比為1:1~2.5。
[0022] 步驟(2)中，所述的滴加溫度為20~35°C，滴加時間為3.5~4.化。
[0023] 步驟（3)中，所述的去甲氨嚷目虧酸乙醋與漠代異下酸叔下醋的摩爾比為1:0.6~ 1.5。
[0024] 步驟(3)中，所述的調節去甲氨嚷朽酸乙醋溶液的抑，采用加入碳酸鐘或碳酸鋼的 方式進行調節，調節抑至8~11。
[0025] 步驟(3)中，所述的保溫反應，溫度為35~60°C，時間為3~地。
[0026] 步驟(3)中，所述的冷卻為冷卻至10~25°C。
[0027] 步驟(3)中，所述的相轉移催化劑為陽離型相轉移催化劑，優選四下基漠化錠。
[0028] 綜上所述，本發明的有益效果如下：
[0029 ] (1)環合反應中使用水和甲醇的混合液替代了 DMF、DMS0等高沸點溶劑，反應完畢， 不經分離直接進入下一步反應，抽濾得到頭抱他晚側鏈酸乙醋產品后，蒸饋母液即可實現 溶劑的循環套用，節約成本，產品后續處理簡單，降低了環境污染。
[0030] (2)去甲氨嚷目虧酸乙醋與漠代異下酸叔下醋的反應過程中沒有用到水，降低了廢 水量，且生產工藝穩定，產品純度高，收率高，收率達96.5 % W上。
【具體實施方式】
[0031 ]下面結合實施例對本發明做進一步說明。
[0032] 實施例中用到的所有原料除特殊說明外，均為市購。
[0033] 實施例1
[0034] (1)將209g 4-漠乙酷乙酸乙醋與300g水加入到反應瓶中，攬拌溶解后，-5°C下，開 始滴加亞硝酸鋼(折合亞硝酸鋼138g)水溶液與質量分數為15%的硫酸，保證溶液pH為1，化 滴完，滴加過程中放熱，溫度升至5°C，繼續保溫反應3.化。反應完畢，加入二氯甲燒萃取，將 萃取液用飽和碳酸鐘水溶液洗涂，有機層減壓蒸饋，得到目虧化溶液。
[0035] (2)將76g硫脈加入到600g水和甲醇的混合液中，20°C下滴加步驟（1)制得的目虧化 溶液，3.化滴完，得去甲氨嚷朽酸乙醋溶液;所述的水和甲醇的混合液的比重為0.8。
[0036] (3)向步驟(2)制得的去甲氨嚷目虧酸乙醋溶液中加入碳酸鐘，調節