一種循環利用阿莫西林母液的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種利用母液的方法，尤其涉及一種循環利用阿莫西林母液的方法， 屬于制藥技術領域以及環保技術領域。
【背景技術】
[0002] 合成阿莫西林的方法主要有化學法和酶法兩種。化學合成法需要活化、縮合、保護 和去保護等步驟，反應過程中用到多種有機化學原料，反應條件苛刻，同時產生大量的三 廢，污染嚴重。利用酶法合成阿莫西林，可以避免有機溶媒的使用，反應條件溫和、易操作， 整個過程綠色環保。因此化學法合成阿莫西林逐步被酶法所取代。
[0003] 在酶法合成中所用的固定化青霉素 G酰化酶具有合成和水解雙重活性，在合成阿 莫西林的同時，阿莫西林和活性酰基供體也發生水解，生成6-APA和D-對羥基苯甘氨酸存在 于阿莫西林母液中。同時沒有轉化完全的6-APA和D-對羥基苯甘氨酸甲酯及沒有結晶析出 的阿莫西林也存在于阿莫西林母液中。如果將該母液直接排放，一方面會使母液中的6-APA、D-對羥基苯甘氨酸甲酯和阿莫西林等有效成分流失，造成資源浪費。另一方面使環保 處理阿莫西林母液的處理負荷較大。為此進行了大量關于回收阿莫西林母液中的有效成分 的研究。專利CN102816803A公開了一種酶法合成阿莫西林母液中有效成分的回收利用方 法，該方法將阿莫西林母液中的阿莫西林和D-對羥基苯甘氨酸甲酯在青霉素 G酰化酶的作 用下水解為6-APA和D-對羥基苯甘氨酸。然后將該水解液經大孔樹脂分離處理，去離子水洗 脫，分別收集富含D-對羥基苯甘氨酸的洗脫液和富含6-APA的洗脫液。富含6-APA的洗脫液 回用到阿莫西林的合成。富含D-對羥基苯甘氨酸的洗脫液用超濾和納濾膜處理，將納濾濃 縮液結晶，回收得到D-對羥基苯甘氨酸。專利CN104357528A公開了一種綜合回收酶法阿莫 西林母液中有效成分的方法，阿莫西林母液通過納濾濃縮，得到納濾濃縮液，該納濾濃縮液 中含有較高濃度的6-APA和D-對羥基苯甘氨酸甲酯，二者在青霉素 G酰化酶的作用下轉化為 阿莫西林，將該合成液通過離心分離得到阿莫西林和二次母液。該二次母液經過超濾和納 濾處理后，得到D-對羥基苯甘氨酸濃度較高的納濾濃縮液，將該濃縮液結晶，回收得到D-對 羥基苯甘氨酸。專利CN104628587A公開了一種回收阿莫西林生產廢液中D-對羥基苯甘氨酸 的方法，其中包括兩步，第一步使用離子交換樹脂將D-對羥基苯甘氨酸交換上樹脂，用 〇.5mol/L的鹽酸進行解析;第二步將解析液通過大孔吸附樹脂對其進行純化，將處理后的 料液進行干燥得到D-對羥基苯甘氨酸。
[0004] 這些專利雖然給出了有效利用阿莫西林母液中有效成分的方法，但也存在一些問 題。用青霉素 G酰化酶水解阿莫西林母液中的阿莫西林和D-對羥基苯甘氨酸甲酯的過程中， 可能會生成多種降解產物，這些降解產物會在后續的納濾濃縮過程中富集在納濾濃縮液 中，使得含有D-對羥基苯甘氨酸的濃縮液中雜質較多，對D-對羥基苯甘氨酸的結晶產生不 利影響，同時對其純度產生影響。使用樹脂回收阿莫西林母液中的有效成分，會產生大量廢 水，用超濾和納濾回收阿莫西林母液中的有效成分，能耗較大，這些均使得產品的回收成本 增加。因此，需要開發一種低成本、有效的使用阿莫西林母液的方法。
[0005] 在酶法合成阿莫西林過程中，由于6-APA和D-對羥基苯甘氨酸甲酯沒有完全轉化 為阿莫西林、生成的阿莫西林部分會發生水解及殘留在母液中的阿莫西林沒有完全結晶出 來，最終導致阿莫西林的收率沒有進一步提高。為了進一步提高阿莫西林的收率，必須克服 上述問題。同時為了減少阿莫西林廢水的產生量，我們考慮將阿莫西林母液進行循環利用。
【發明內容】
[0006] 基于如上考慮，本發明的目的是提供一種低成本、高效的循環利用阿莫西林母液 的方法。使用阿莫西林母液替代阿莫西林合成過程中所用的純化水，減少純化水的使用量， 產生的阿莫母液循環使用，減少廢水排放量。使用阿莫西林母液替代純化水，減少阿莫西林 在水中的溶解量，同時使阿莫西林母液中的6-APA和D-對羥基苯甘氨酸甲酯在青霉素 G酰化 酶的作用下轉化為阿莫西林，提高阿莫西林的收率。
[0007] 為了實現本發明目的，本發明的技術方案為在阿莫西林合成中用阿莫西林母液替 代純化水，且阿莫西林母液循環套用。
[0008] 本發明所提供的一種循環利用阿莫西林母液的方法，其包括使用阿莫西林母液分 別溶解6-APA與D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽后再進行混合反應的步驟。
[0009] 具體的，本發明提供的一種循環利用阿莫西林母液的方法，包括如下步驟：
[0010] (1)6-APA 的溶解
[0011] 稱取80g 6-APA，然后加入600mL阿莫西林母液，加入氨水，控制溶液pH為7.0-8.0， 使6-APA完全溶解；
[0012] ⑵D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的溶解
[0013] 稱取D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽82g，然后加入200mL阿莫西林母液，攪拌使D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽完全溶解；
[0014] (3)阿莫西林的合成
[0015] 將上述6-APA溶解液和D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽溶解液依次加入到酶反應罐 中，酶反應罐中固定化青霉素 G酰化酶的加量為90-150g，控制合成反應的溫度為13-21°C， 反應pH為6.0-6.4;當反應液中6-APA的濃度低于2g/L時，停止反應;用栗將阿莫西林勻漿與 酶分離，用阿莫西林母液對酶進行洗滌，將洗滌液與阿莫西林勻漿合并，得到阿莫西林粗 品；
[0016] (4)阿莫西林粗品溶解、結晶、干燥
[0017]向上述阿莫西林粗品中加入鹽酸，控制料液的pH為0.8-1.2,使阿莫西林完全溶 解;然后過濾，在冰水浴冷卻下，向阿莫西林溶解液中加入氨水，控制終點pH為4.8-5.2,養 晶l_2h;抽濾，得到阿莫西林濕粉和阿莫西林二次母液，該母液可以繼續進行套用；用丙酮 洗滌阿莫西林濕粉，丙酮用量為300_600mL;將洗滌后的阿莫西林濕粉放入到真空干燥箱中 進行干燥，干燥溫度為55-60°C，真空度2 0.085MPa，干燥2h，得到阿莫西林干粉。
[0018] 上面所述步驟為母液進行后套用，母液也可進行前套用，具體過程就是阿莫西林 合成結束，將阿莫西林勻漿抽濾，將所得阿莫西林母液用于6-APA和D-對羥基苯甘氨酸甲酯 鹽酸鹽的溶解及酶的洗滌，將第一批得到的阿莫西林濕粉和第二批的阿莫西林勻漿混合 后，進行酸化、結晶、洗滌和干燥，最終得到阿莫西林干粉。
[0019] 具體的，本發明提供的一種循環利用阿莫西林母液的方法，包括如下步驟：
[0020] (1)6-APA 的溶解
[0021] 稱取80g 6-APA，然后加入600mL純化水，加入氨水，控制溶液pH為7.0-8.0，使6- APA完全溶解；
[0022] (2)D_對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的溶解
[0023]稱取D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽82g，然后加入200mL純化水，攪拌使D-對羥基 苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽完全溶解；
[0024] (3)阿莫西林的合成
[0025]將上述6-APA溶解液和D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽溶解液依次加入到酶反應罐 中，酶反應罐中固定化青霉素 G酰化酶的加量為90-150g，控制合成反應的溫度為13-21°C， 反應pH為6.0-6.4;當反應液中6-APA的濃度低于2g/L時，停止反應;用栗將阿莫西林勻漿與 酶分離，將阿莫西林勻漿抽濾，得到第一批阿莫西林粗品與阿莫西林母液，將該阿莫西林母 液用于下一批阿莫西林的合成，即用于6-APA和D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的溶解及酶 的洗滌，將第二批阿莫西林勻漿與第一批阿莫西林粗品混合后進行后續操作；
[0026] (4)阿莫西林粗品溶解、結晶、干燥
[0027] 向上述阿莫西林粗品中加入鹽酸，控制料液的pH為0.8-1.2,使阿莫西林完全溶 解;然后過濾，在冰水浴冷卻下，向阿莫西林溶解液中加入氨水，控制終點pH為4.8-5.2,養 晶l_2h;抽濾，得到阿莫西林濕粉和阿莫西林二次母液，該母液可以繼續進行套用；用丙酮 洗滌阿莫西林濕粉，丙酮用量為600-1200mL;將洗滌后的阿莫西林濕粉放入到真空干燥箱 中進行干燥，干燥溫度為55-60°C，真空度2 0.085MPa，干燥2h，得到阿莫西林干粉。
[0028] 進一步的，上述循環利用阿莫西林母液的方法，所述步驟(1)中，溶解6-APA所用氨 水濃度為5-8%，控制溶液的pH為7.2-7.7。
[0029] 上述循環利用阿莫西林母液的方法，所述步驟(3)中，在合成阿莫西林的過程中固 定化青霉素 G酰化酶的加量為100-120g，控制合成反應的pH為6.2-6.4,反應溫度為19-21 〇C。
[0030] 上述循環利用阿莫西林母液的方法，所述步驟(4)中，溶解阿莫西林粗品所用鹽酸 濃度為20-30%，結晶所用氨水濃度為5-8%，養晶時間為90min。
[0031] 本發明提供的一種循環利用阿莫西林母液的方法，采用特定的物料配比以及特定 的操作步驟，實現了阿莫西林母液的循環利用。與現有技術相比，本發明的優點在于:對阿 莫西林母液進行了低成本的利用，對阿莫西林母液的6-APA和D-對羥基苯甘氨酸進行了有 效利用，提高了阿莫西林的收率，減少了阿莫西林廢水的排放量，在阿莫西林合成中減少了 純化水的使用量。
【具體實施方式】
[0032] 下面通過實例更具體的說明本發明。
[0033]實施例1阿莫西林母液套用零次 [0034] (1)6-APA 的溶解
[0035] 稱取6-APA 80g，加入600mL純化水，攪拌下，加入5-8 %的氨水，使6-APA完全溶解， 溶液 pH=7.52;
[0036] (2)D_對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的溶解
[0037]稱取D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽82g，加入200mL純化水，攪拌下使固體完全溶 解；
[0038] (3)阿莫西林合成
[0039]將上述6-APA溶解液和D-對羥基苯甘氨酸甲酯溶解液依次加入到酶反應罐中，投 酶量為120g，控制反應溫度為19-21°C，反應pH為6.20-6.40，反應過程中檢測反應體系中的 6-APA殘留，當6-APA濃度低于2g/L時，停止反應;將反應液與酶分離，用純化水洗酶，當洗滌 液澄清時，停止洗滌，將洗滌液與阿莫西林勻漿合并得到阿莫西林粗品；
[0040] (4)酸化、結晶、洗滌和干燥
[00411向阿莫西林粗品中加入20-30 %鹽酸，使阿莫西林完全溶解，溶解液的pH= 1.00; 過濾，在冰水浴冷卻下，向阿莫西林溶解液中加入5-8 %氨水，終點pH=4.88，養晶90min;抽 濾，得到阿莫西林一次母液2200mL，用500mL丙酮對阿莫西林濕粉進行洗滌，洗滌完成后，放 入真空干燥箱中進行干燥，溫度為60°C，真空度為0.087MPa，干燥2h，得到阿莫西林干粉，收 率為91.23%。產品質量見表1。<