二苯并喹嗪類化合物實體及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是提供具有鎮痛、鎮靜、催眠、安定、治療高血 壓、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂癥、戒毒、逆轉腫瘤細胞耐藥性、延緩或 減輕心肌缺血再灌注損傷等作用的二苯并喹嗪生物堿類化合物實體及其用途一鹽酸羅 通定結晶水合物及其制備和用途。
【背景技術】
[0002] 化學藥物的多晶型在藥物研究中具有重要地位。在藥物學領域，藥物晶型和藥物 水合物或藥物溶劑化合物的研究工作已列于國家十二五重大新藥創制科技重大專項的研 究范圍。化合物的溶劑化合物包括水合物很早就在藥物中比較多的被制備和應用，譬如美 國藥典36版、歐洲藥典6. 1版以及中國藥典2010版收載的抗腫瘤藥物環磷酰胺常溫在固 體以一水合物形式存在，該化合物實體在40°C左右就開始失去結晶水，72°C左右就失去全 部結晶水。最近二十多年以來，不僅是具有同一個分子式藥物的晶型不斷被發現，而且具有 同一母體但不同分子式藥物溶劑化合物的研究也不斷取得新的進展。甚至調節血糖藥物達 格列嗪都在研究以達格列嗪丙二醇水合物為核心的藥物制劑，該抗糖尿病藥物達格列嗪不 僅含有水，而且還含有有機溶劑丙二醇。這是一個含有兩分子有機溶劑的溶劑化合物，盡管 丙二醇的毒性大于水。
[0003] 熱分析方法在材料科學、化學或藥物分析等中具有重要的價值和地位，能單獨用 來檢測化合物的多晶型或過程中晶型的變化（李增余，《熱分析》，清華大學出版社，1987 年8月第一版）。差熱分析法（DTA)是較為常用的分析方法，它既可用于物質的定性鑒 另IJ，也可用于定量分析，早在1968年的第二屆國際熱分析會議上，就被Barta等用來鑒定 未知化合物。國外許多國家的藥典早已收載差熱分析法，該方法尤其對于具不同晶型的同 一化合物的鑒別具有獨特的優點。十幾年前，差熱分析法在我國不僅在化工、制藥系統就 已廣為應用，而且在復雜的中藥鑒別中也開始應用（張漢明，等，珍珠粉及其偽品的差熱分 析研究，中成藥，1999, 21 (4): 173-175)。在晶型研究中，差示掃描（DSC)可完成藥物純度 評估、鑒別、多晶態分析等多項研究（朱兵，劉繼濤.DSC在藥物分析中的應用，流程工業， 2008,15:64-66)，（林克江，陳衛，尤啟冬.差示掃描量熱法檢測那格列奈多晶型，藥學 學報，2002, 37(1) :46-49)。而藥物的多晶型并非在罕見或昂貴的溶劑中才能制備，通過常 用的溶劑、溫度、時間等或其它細微的改變能出乎意料的獲得化合物的多晶型（杜青，平其 能.鹽酸丁螺環酮的多晶型研究，中國藥科大學學報，2000,31(2):102-104)。在熱分析領 域，TG-DTA或TG-DSC的聯用更是給化合物的分析帶來更多的便利。
[0004] 鹽酸羅通定系二苯并喹嗪生物堿類化合物，鹽酸羅通定具有鎮痛、鎮靜、催眠、安 定、治療高血壓、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂癥、治療海洛因等藥物 依賴性、戒毒、逆轉腫瘤細胞耐藥性、延緩或減輕心肌缺血再灌注損傷、鈣拮抗劑、保肝作 用、防止內臟牽連反應等作用。目前公開的文獻僅報道了鹽酸羅通定及母體化合物羅通 定的藥理與臨床應用狀況等，如參考文獻：文獻1、閔清，等，左旋四氫巴馬亭對小鼠實驗 性肝損傷的作用，中藥藥理與臨床2006 ;22(3、4)99 ;文獻2、杜遠東，趙玉珍，羅通定的藥 理作用和臨床應用研究進展，西北藥學雜志，2012, 27 (1) :91-93 ;文獻3、趙娜，等，左旋四 氫巴馬汀在治療藥物成癮中的應用研究進展，中國藥物依賴性雜志，2011，20(1) :8-12 ; 文獻4、龐君，周昕，顱痛定對小兒咳嗽的療效探討，菏澤醫專學報，1999,11(3) :39 ;文 獻5、王云嬌，等，羅通定片鎮痛、鎮靜作用的實驗研究，中藥材，2006年第29卷第7期， P713-714 ;文獻6、孫聊東，孫英國，羅通定治療快速型心律失常76例，中國新藥與臨床雜 志，1999, 18(3) :185-186 ;等。但到目前為止，國內外尚沒有公開的文獻報道本發明的鹽酸 羅通定結晶水合物及其制備方法和用途。
【發明內容】
[0005] 本發明所涉及的是具有鎮痛、鎮靜、催眠、安定、治療高血壓、抗心律失常、功能 性消化不良、止咳、抗精神分裂癥、治療海洛因等藥物依賴性、戒毒、逆轉腫瘤細胞耐藥 性、延緩或減輕心肌缺血再灌注損傷、鈣拮抗劑、保肝作用、防止內臟牽連反應等作用的 二苯并喹嗪生物堿類化合物，即鹽酸羅通定結晶水合物及其制備和用途，其分子式為 C21H25N04 · HC1 · η H20,其中，η = 0· 50、0· 75 等。
[0006] 本發明獲得的鹽酸羅通定結晶水合物，令人驚奇的是，含有結晶水的鹽酸羅通定 的引濕性遠低于鹽酸羅通定無水物，含有結晶水的鹽酸羅通定水合物比鹽酸羅通定無水物 更能穩定的存在，便于儲存和運輸，易于制成制劑。此外，無水物的潮解使得在處理時要隔 絕空氣防止粘連等，而結晶性的水合物具有良好的滑動性，從而改善制劑的可操作性。再 者，結晶固體具有高于無定形形式和低結晶度形式的化學穩定性和物理穩定性，它們還可 表現為提高的吸濕性、本體性能和或流動性。
[0007] 令人驚奇的是，特征性的，本發明的結晶水合物的熱分析（TG-DSC或者TG-DTA等） 圖譜顯示出失重平臺具有強烈的對應的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出鹽酸羅通定結晶水合物 [C 21H25N04 · HC1 · 0· 5H20、C21H25N04 · HC1 · 0· 75Η20]等，用卡爾費休法測定水分結果與熱分 析結果相吻合。
[0008] 即使同一化合物的不同晶型的制備或獲得，在藥物學上都具有現實或潛在或未來 的意義或價值，更不用說是同一藥物不同結晶水合物的獲得對藥物學上都具有現實或潛在 或未來的意義或價值，相關藥物晶體和藥物結晶水合物的工作已列于國家十二五重大新藥 創制科技重大專項的研究范圍。新的晶體的藥物上的有用的化合物的發現提供了新的機會 一便提高藥物產品的作用特性，它擴大了制劑科學家設計例如具有目標釋放曲線或者其它 期望特性的藥物的藥物劑型而獲得的材料的庫，藥物的化合物的庫的建設非常重要，不僅 是對比研究用等，本領域需要鹽酸羅通定新的結晶水合物或其新的晶形。
[0009] 本發明的鹽酸羅通定結晶水合物，為類白色或或微黃色的結晶，能穩定存儲。將 鹽酸羅通定結晶水合物和無水物樣品進行引濕性試驗：取鹽酸羅通定無水物和本發明的水 合物約2g，置于干燥恒重的表面皿中，精密稱重，在25°C、相對濕度為65%，分別于試驗Oh 和12h取樣，計算引濕增重的百分率，結果顯示，無水物引濕性比本發明的結晶水合物具有 顯著的差異，本發明的鹽酸羅通定結晶水合物能更好地穩定存儲結果見表1。由此可見，本 發明的鹽酸羅通定結晶水合物，能穩定存儲。將上述鹽酸羅通定結晶水合物樣品分別密閉 于遮光的西林瓶中進行6個月的加速穩定性試驗，參照鹽酸羅通定的2010版中國藥典二部 的含量測定方法，測定本發明不同的實施例1、實施例3法制備的鹽酸羅通定結晶水合物， 出人意料地發現，實驗前后本發明的鹽酸羅通定結晶水合物的含量沒有明顯變化（40°C， RH75% ) 〇
[0010] 表ι·引濕試驗結果
[0011]
[0012]
[0013] 二苯并喹嗪生物堿類化合物--鹽酸羅通定結晶水合物制備方法包括：
[0014] 方法A.稱取羅通定或羅通定溶劑合物（重量單位克，g)加到一反應容器中，加 2-20倍量（體積重量比=ml :g)的水、CfC6的低分子醇中的一種或幾種中到反應容器中， 攪拌下加鹽酸溶液或通氯化氫氣體，攪拌，調節溶液pH至4. 0以下，放置、冷卻，待沉淀充分 析出、過濾，將所得固體用冷的CfQ；的低分子醇、c2 c6的低分子腈、c3-cs的低分子酮、c2-c s 的低分子醚、c2-cs低分子酯中的一種或幾種洗滌所得固體，過濾，干燥，得本發明的異喹啉 類化合物一鹽酸羅通定結晶水合物。
[0015] 或者方法B.將羅通定或羅通定溶劑合物（重量單位克，g)加到一反應容器中，在 其中加2-20倍量（體積重量比=ml :g)的水、Q-Ce的低分子醇中的一種或幾種，攪拌下加 鹽酸溶液或通氯化氫氣體，攪拌使溶解，使溶液pH值至4. 0以下，于濾液中加(；-(；的低分 子醇、C2-C6的低分子腈、C3-C s的低分子酮、C2-Cs的低分子醚、C2-〇JS分子酯中的的一種或 幾種，放置，冷卻，使結晶充分析出，過濾，用冷的Ci-Q的低分子醇、C 2-Cs的低分子醚中的一 種或幾種洗滌固體，過濾，得固體，將所得固體用水與CfC6的低分子醇、C 2 C6的低分子腈、 c3-cs的低分子酮、c2-cs的低分子醚、c 2-cs低分子酯中的一種或幾種，進行一次或多次重結 晶，過濾，洗滌，干燥，得本發明的二苯并喹嗪類化合物一鹽酸羅通定結晶水合物。
[0016] 本發明產物的結晶或重結晶溶劑優選自：水與甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、乙醚、異 丙醚、丙酮、異己酮、乙酸乙酯中的一種或幾種。
[0017] 本發明中的低級醇或低分子醇的碳原子數定義為Ci-Q(即：1_6個碳原子的醇）， 如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等；2-6個碳原子的低級腈的碳原子數定義為（：2