4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物二甲苯磺酸鹽的多晶型物及其制備方法和用圖
【專利說明】4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物二甲苯磺酸鹽的多晶型物及其 制備方法和用途
[00011 本申請為發明專利申請201210055636.7的分案申請。
技術領域
[0002] 本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種新的具有抗腫瘤活性的N-(4_(3-氟芐氧 基)-3_氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞砜基）乙基氨基）甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯 磺酸鹽(化合物I)多晶型物及其制備方法，以及化合物I的多晶型物在作為用于治療或輔助 治療哺乳動物(包括人）由受體酪氨酸激酶介導的腫瘤或受體酪氨酸激酶驅動的腫瘤細胞 的增殖和迀移的藥物方面的應用。
【背景技術】
[0003] 腫瘤是嚴重威脅人類生命和生活質量的主要疾病之一，據WHO統計，全世界每年死 于腫瘤的患者約690萬。由于生存環境和生活習性的改變，在不良環境和一些不利因素的作 用下，腫瘤的發病率和死亡率近年呈逐步上升趨勢。
[0004] 近年來，人們致力于抑制細胞信號轉導途徑以開發新型靶點抗腫瘤藥物。信號轉 導抑制劑下調腫瘤的生存和增殖信號，促進細胞凋亡，而不是通過細胞毒作用，因此選擇性 較高、毒副作用較小。目前已有十幾種信號轉導抑制劑應用于臨床治療腫瘤，主要為酪氨酸 激酶抑制劑類抗腫瘤藥物，其中4_(取代苯胺基）喹唑啉結構類型的化合物開發的比較成 熟，如針對E G F R酪氨酸激酶靶點的小分子抑制劑吉非替尼（G e f i t i n i b )、埃羅替尼 (Erlotinib)和拉帕替尼(Lapatinib)等。
[0005] 吉非替尼(Gef itinib)，商品名Iressa(易瑞沙），AstraZeneca開發的EGFR酪氨酸 激酶抑制劑，是最早進入臨床研究的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，于2002年在日 本上市，次年在美國上市，用于治療既往接受過化療的晚期或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC)。埃羅替尼(Erlotinib)，商品名Tarceva(特羅凱），0SI公司開發的EGFR酪氨酸激酶 抑制劑，受讓于Genentech和羅氏公司。2004年在美國上市，用于治療NSCLC和胰腺癌。屬于 第一代治療NSCLC的苯胺喹唑啉類小分子抑制劑，也是目前唯一被證實的對晚期非小細胞 肺癌具有生存優勢的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對各類非小細胞肺癌患者均有效，且耐受性 好，無骨髓抑制和神經毒性，能顯著延長生存期，改善患者生活質量。拉帕替尼 (Lapatinib)，商品名Tycerb，是GlaxoSmithKline公司開發的EGFR和HER2的雙重抑制劑，其 對腫瘤增殖和生存的信號傳導的抑制作用強于單一受體抑制劑。2007年美國Π )Α批準該品 上市，適應癥為與卡培他濱聯合治療過度表達HER2和先前曾接收過化療如蒽環類、紫杉烷 類和曲妥珠單抗的晚期或轉移性乳腺癌患者。
[0006] 此外，專利申請公開號TO 96/33977、TO 97/30035、TO 98/13354、TO 00/55141、W0 02/41882、W0 03/82290和EP 837 063等公開了在4-位上攜帶苯胺基取代基和在6-和/或7-位上攜帶取代基的某些喹唑啉衍生物，具有受體酪氨酸激酶活性。
[0007] 小分子酪氨酸激酶抑制劑作為新的靶向抗腫瘤藥物，為腫瘤的治療和預防打開了 一扇新窗口，而且其副作用輕微，有良好的耐受性。雖然目前已有10多個小分子酪氨酸激酶 抑制劑為臨床腫瘤治療作出了很大貢獻，但仍然需要發現一些較之現有的酪氨酸激酶抑制 劑具有更好的體內活性和/或改良的藥理學特性的另外的化合物。因此開發新的改進的或 更高效的酪氨酸激酶抑制劑，更深入地了解該類藥物與已知靶蛋白之間的關系以及其發揮 抗腫瘤作用的機理對腫瘤臨床治療具有重要的意義。
[0008] CN102030742A研究了 4-(取代苯胺基）喹唑啉衍生物作為用于治療或輔助治療哺 乳動物(包括人）由受體酪氨酸激酶介導的腫瘤或受體酪氨酸激酶驅動的腫瘤細胞的增殖 和迀移的藥物方面的應用。
【發明內容】
[0009] 本發明確定了N-(4-(3-氟芐氧基）-3-氯苯基）-6-(5-((2-(甲基亞砜基）乙基氨 基）甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸鹽(化合物I)的多晶型物，其可用作EGFR家 族的酪氨酸激酶抑制劑。
[0010]
[0011] 本發明人經過研究發現，化合物I具有很高的酪氨酸激酶抑制作用。我們已發現化 合物I的某些形式，是具有有利性質的晶體物質。
[0012] 為此，本發明第一方面提供了N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亞 砜基）乙基氨基）甲基)-2-呋喃基)_喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸鹽(化合物I)的多晶型物。
[0013] 本發明的發明人令人驚奇地發現化合物I可以以一種以上的多晶型物存在。發明 人將這些多晶型物簡稱為晶型A、B、C和D。化合物I的多晶型物在水中有一定的溶解性，有利 于體內吸收;并且具有更好的穩定性，有利于包裝和貯存。
[0014] 在一個實施方案中，所述的化合物I晶型A，使用Cu-κα輻射，以2Θ角度表示的X-射 線粉末衍射圖譜在4.6° ±0.2°，9· 2° ±0.2°，11.5° ±0.2°，12.6° ±0.2°，15.1° ±0.2°， 19.7° ±0.2°，24.9° ±0.2°，27.2° ±0.2°處有特征峰。
[0015]在進一步的實施方案中，所述的化合物I晶型A，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的 X-射線粉末衍射圖譜在4.6° ±0.2°，9· 2° ±0.2°，11.5° ±0.2°，12.6° ±0.2°，14.5° 土 0.2°，15.1° ±0.2°，15.7° ±0.2°，16.0° ±0.2°，19.1° ±0.2°，19.7° ±0.2°，20.0° ±0.2°， 21.9。±0.2。，22.9。±0.2。，24.0。±0.2。，24.3。±0.2。，24.9。±0.2。，27.2。±0.2。處有特 征峰。
[0016] 在更進一步的實施方案中，所述的化合物I晶型A具有基本如同圖2所示出的X-射 線粉末衍射圖譜。
[0017] 在一個實施方案中，所述的化合物I晶型A的差示掃描量熱分析顯示，該晶型在 240.82~255.59 °C熔融分解。
[0018]在另一個實施方案中，所述的化合物I晶型B，使用Cu-κα輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在4.6° ±0.2°，8· 3° ±0.2°，12.0° ±0.2°，15.8° ±0.2°，19.7° ±0.2°， 20.8° ±0.2°，22.8° ±0.2°處有特征峰。
[0019]在進一步的實施方案中，所述的化合物I晶型B，使用Cu-Κα輻射，以2Θ角度表示的 X-射線粉末衍射圖譜在4.6° ±0.2°，8.3° ±0.2°，9.1° ±0.2°，12.0° ±0.2°，13.9° ±0.2°， 15.0° ±0.2°，15.8° ±0.2°，17.6° ±0.2°，18.7° ±0.2°，19.7° ±0.2°，20.8° ±0.2°，22.2° ±0.2°，22.8° ±0.2°，26.0° ±0.2°處有特征峰。
[0020] 在更進一步的實施方案中，所述的化合物I晶型B具有基本如同圖4所示出的X-射 線粉末衍射圖譜。
[0021] 在一個實施方案中，所述的化合物I晶型B的差示掃描量熱分析顯示，該晶型在 239.11~254.49 °C熔融分解。
[0022]在又一個實施方案中，所述的化合物I晶型C，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在4.4° ±0.2°，9· 5° ±0.2°，12.7° ±0.2°，14.9° ±0.2°，19.8° ±0.2°， 23.7° ±0.2°，26.8° ±0.2°處有特征峰。
[0023]在進一步的實施方案中，所述的化合物I晶型C，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的 X-射線粉末衍射圖譜在4.4° ±0.2°，9· 5° ±0.2°，12.7° ±0.2°，14.9° ±0.2°，16.1° 土 0.2°，17.1° ±0.2°，19.4° ±0.2°，19.8° ±0.2°，20.9° ±0.2°，21.4° ±0.2°，23.7° ±0.2°， 26.8° ±0.2°處有特征峰。
[0024] 在更進一步的實施方案中，所述的化合物I晶型C具有基本如同圖6所示出的X-射 線粉末衍射圖譜。
[0025] 在又一個實施方案中，所述的化合物I晶型D，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在4.4° ±0.2°，8· 3° ±0.2°，14.8° ±0.2°，19.4° ±0.2°，21.0° ±0.2°， 21.7° ±0.2°，25.1° ±0.2°處有特征峰。
[0026]在進一步的實施方案中，所述的化合物I晶型D，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的 X-射線粉末衍射圖譜在4.4° ±0.2°，8· 3° ±0.2°，14.8° ±0.2°，18.7° ±0.2°，19.4° 土 0.2°，21.0° ±0.2°，21.7° ±0.2°，22.2° ±0.2°，23.0° ±0.2°，25.1° ±0.