一種瑞舒伐他汀的合成方法
【技術領域】
[0001 ]本發明屬于醫藥化學領域，具體來說涉及一種瑞舒伐他汀的合成方法。
【背景技術】
[0002] HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)被用于減少血液低密度脂蛋白膽固醇的水平。膽 固醇是通過甲羥戊酸途徑產生。減少甲羥戊酸的形成是減少膽固醇產生的前提，從而迫使 膽固醇在肝臟中的生物合成相應減少，進而降低細胞中的膽固醇含量。
[0003] 雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺基）氨基]嘧啶-5-基](3R， 5S)-3,5-二羥基-6-庚烯酸鈣(瑞舒伐他汀鈣)是一種還原酶抑制劑，其用于治療高脂血癥。 其化學結構如式1所示：
[0004]
[0005]結構式1瑞舒伐他汀鈣
[0006] 日本的鹽野義制藥于1993年的專利EP 521 471首次公開了瑞舒伐他汀及藥學上 可接受的鹽。
[0007] 瑞舒伐他汀目前主要的兩條工業化生產路線見路線1和路線2。兩者的不同在于 Witting反應在分子的哪個位置上進行。基于起始物料的實用性，分別由路線1制備的叔丁 酯和路線2制備的甲酯作為關鍵中間體。也有一些方法是在嘧啶骨架上通過氨基支鏈或甲 硅烷基保護的內酯線性發生Witting反應，但是這些路線價值不大。
[0011] 路線 2
[0012] 相比合成路線2,路線1的制備成本相對比較便宜。然而一些客戶所要求得到的產 品是甲酯制備關鍵中間體瑞舒伐他汀甲酯(結構式2)，不經處理直接反應制得瑞舒伐他汀。 然而，類似于路線1中所描述的甲酯很難獲得到且價格昂貴。早期階段進行再酯化反應是可 行的，但是之后類似的合成得到的產物收率低。
[0013]
[0014] 結構式2瑞舒伐他汀甲酯
[0015] 自原研專利公布之后，也有一些專利相繼公布，這些專利都是在原研工藝的基礎 上進行了一些細節方面的調整。
[0016] 例如，基于路線1的合成方法，專利US2004049036和US2004049036的差異主要在于 Witting反應中所采用的溶劑及堿。日本化學家報道了使用Witting試劑硫葉立德的工藝， 也可以參照專利W02007125547中的實施例。
[0017]基于路線2的方法，在許多專利和期刊中也有所報道。首先提到該方法的是原研專 利EP 521 471(1993)，之后的US 5260440(1993)、US 2006004200以及US 2005222415等專 利同樣對該方法進行了相關描述。
[0018] 但是目前沒有相關文獻報道瑞舒伐他汀叔丁酯和瑞舒伐他汀甲酯間轉化的工藝。
【發明內容】
[0019] 本發明的目的在于提供一種成本較低的合成瑞舒伐他汀甲酯的方法。
[0020] 具體來說，本發明采用了以下技術方案：
[0021] -種瑞舒伐他汀的合成方法，其特征在于，所述方法包括在中性鈦酸酯催化劑存 在下，在過量甲醇存在下，使受保護或未受保護的瑞舒伐他汀丁酯再酯化，產生瑞舒伐他汀 甲酯，其中所述受保護是指瑞舒伐他汀丁酯的庚烯酸的3、5位的羥基經2,2_二甲氧基丙烷 交聯與庚烯酸的3-5位碳形成六元雜環結構。優選地，所述中性鈦酸酯催化劑是鈦酸四異丙 酯催化劑。更優選，所述催化劑的用量是起始瑞舒伐他汀丁酯質量的5-100%。最優選，所述 催化劑的用量是起始瑞舒伐他汀丁酯質量的10-15%。
[0022] 有益效果:本發明提供了一種以較低成本且以較高產率獲得瑞舒伐他汀甲酯的方 法。
【具體實施方式】
[0023] 本發明提供了通過丁酯、內酯或異亞丙基丁酯再酯化制備瑞舒伐他汀甲酯的方 法。對于再酯化優選的催化劑為鈦酸四異丙酯。
[0024] 我們公開一種瑞舒伐他汀甲酯制備瑞舒伐他汀鈣方法，其特征在于，在甲醇條件 下，將其他瑞舒伐他汀酯類再酯化制備瑞舒伐他汀甲酯。
[0025] 根據以上瑞舒伐他汀鈣的制備方法，采用關鍵中間體(E)-({2-[4_(氟苯基)-6_異 丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2,2-二甲基[1，3]二氧-4-基）乙 酸丁酯進行再酯化反應。
[0026] 在以上方法中，化合物(E)-({2-[4_(氟苯基)-6_異丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基] 嘧啶-5-基]乙烯基} (4R，6S)-2，2-二甲基[1，3 ]二氧-4-基）乙酸甲酯通過已知方法脫保護 轉化為(E)-7-[4-(4-(氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3， 5-二羥基-6-庚烯酸甲酯(瑞舒伐他汀甲酯）。
[0027]瑞舒伐他汀鈣的制備方法還可以采用關鍵中間體(E)-7-[4-(4_(氟苯基)-6_異丙 基-2-[甲基（甲磺基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3,5-二羥基-6-庚烯酸丁酯(瑞舒伐他汀丁 酯)進行再酯化反應。
[0028]另外，瑞舒伐他汀鈣的制備方法還可以采用關鍵中間體N- [ 4- (4-氟苯基)-6- (1 -甲基乙基)-5-[(lE)-2-[(2S，4R)-四氫-4-羥基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙烯基]-2-嘧啶基]-N-甲基甲磺酰胺(瑞舒伐他汀內酯)進行再酯化反應。
[0029]根據以上方法制備得到的瑞舒伐他汀甲酯可以直接經后處理轉化為瑞舒伐他汀 鈣，或進行純化工藝，通過轉化為(E)-({2-[4-(氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基] 嘧啶-5-基]乙烯基}(41?，65)-2,2-二甲基[1，3]二氧-4-基）乙酸甲酯，提純后脫保護得到瑞 舒伐他汀甲酯。
[0030] 在以上瑞舒伐他汀鈣的制備方法中，瑞舒伐他汀鈣的制備方法的再酯化反應所使 用的催化劑為中性的鈦酸酯催化劑，更優選為鈦酸四異丙酯。
[0031] 通過以上瑞舒伐他汀鈣的制備方法得到的（E)-7-[4-(4-(氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基]啼啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯可以通過常規方法制 備瑞舒伐他汀鈣。
[0032] 我們發現在過量的甲醇下叔丁酯直接再酯化是非常困難的。常規催化不僅在丙酮 化合物脫保護效率都比較低，而且在縮合步驟中的催化效率都比較低，而使用酸式催化進 行反應得到的產物含有大量雜質，其無法應用于后續生產中。
[0033] 本發明另一方面體現了，在反應之后或反應中加入2,2_二甲氧基丙烷，使產生的 甲酯轉化為化學更為穩定且易結晶的異亞丙基衍生物，并在酸溶液中脫保護成游離甲酯之 前實現中間體分離與純化。可以在再酯化反應之后略微提高反應溫度促進丙酮化合物的形 成。對于二甲氧基丙烷用量，一般為2-20的摩爾比，優選用量為3-6摩爾比。
[0034]
[0035]除此之外，在該發明中我們采用了另一類再酯化催化劑。在上述的反應條件下，受 布朗斯特酸催化的影響，反應過程中會產生一定量的醚雜質，而在質子醇體系下不能直接 使用傳統的路易斯酸催化劑。但我們發現中性的鈦酸四異丙酯在此可以作為一種很好的催 化劑，因為它有效的抑制了醚雜質的形成，使用該催化劑另一好處是在脫保護后叔丁酯可 直接轉化為甲酯，然而使用布朗斯特酸是不能實現的這一工藝的。再者，鈦酸酯催化劑作為 一種中性催化劑，丙酮化合物上保護是可以接受的，將保護的叔丁酯直接制備成甲酯，該甲 酯會以晶體形式析出，且易于純化。在這里，我們可以選擇使用上保護的或未上保護的叔丁 酯。
[0036]
[0037] 在反應中鈦酸酯催化劑催化叔丁酯得到一定比例的甲酯及內酯的混合物。內酯的 形成事實上屬于一種競爭性再酯化反應，生成的量基本保持在5%左右。但若使用被保護的 異亞丙基中間體進行反應，其上述情況不再適用。
[0038]
[0039] 這種催化劑的缺點是在反應中會逐漸失去活性，經過自身再酯化轉化為沒有活性 的四甲氧基鈦酸酯。但是在反應過程中通過添加新的催化劑是可以解決這個問題的。由于 相對不穩定性，這種失活作用的優勢是可以從體系中移除(在常壓情況下，其沸點為200°C， 而異丙氧基在lOmbar條件下沸點達