一種4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制備方法
【技術領域】
[0001 ]本發明涉及一種4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制備方法。
【背景技術】
[0002]布美他尼是一種強效利尿藥，臨床上主要用于各種心源性、肝性、腎性及營養性水月中，4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸是合成布美他尼的中間體中的一種。《布美他尼的合成》(華西藥學雜志1994,9(1):7-9)公開了4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制備方法，從記載的內容來看，所得收率為45%，但是本發明人發現，該文獻記載的方法可重復性差，多次重復所制備的產物收率很低。
【發明內容】
[0003]為了克服現有技術的缺陷，本申請提供一種可重復性好、收率高的制備4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的方法。
[0004]本發明提供一種4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制備方法，包括苯酚和
4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸在溶劑中和堿存在下反應生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的步驟，其特征在于所述的苯酚是分批投料，并且是將生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反應液經處理后加入苯酚再次反應。
[0005]優選地，上述的處理是將生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反應液降溫至O?30°C，更優選O?20°C，加入鹽，減壓抽濾后所得濾液加入苯酚再次反應。
[0006]優選地，上述生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反應的反應溫度為80?100°C，更優選為85?95°C，反應時間為I?4h，更優選為I?3h。
[0007]優選地，上述制備方法中減壓抽濾所得的濾餅經處理后制得4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸；更優選地，所述的處理包括:(I)向濾餅中加入有機溶劑，減壓抽濾；
(2)向步驟(I)所得濾餅中加入水，減壓抽濾；(3)向步驟(2)所得濾液中加入酸，減壓抽濾，所得濾餅用水洗滌。
[0008]優選地，上述苯酚和4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸反應中所述溶劑選自水，所述堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀中的至少一種。
[0009]優選地，上述將生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反應液經處理中所述鹽選自氯化鈉、氯化鉀中的至少一種。
[0010]優選地，上述有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的至少一種，所述酸選自鹽酸、硫酸中的至少一種。
[0011]優選地，上述制備方法中，苯酚的投料總次數為2?4次，更優選為3次。
[0012]優選地，上述制備方法中，所述4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸與加入苯酚總量的配比為I: I?2.0(w/w)，優選為1:1?1.5(w/w);優選地，4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸與首次加入的苯酚的質量比為1:0.6-1.0(w/w)；優選為1:0.7-0.8(w/w)。
[0013]優選地，上述制備方法中，所述制備方法包括以下步驟:將苯酚、4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸加入水中，加入碳酸氫鈉，升溫至90?95 °C反應2h，降溫至O?10°C，加入氯化鈉，減壓抽濾；向濾液中加入苯酚，升溫至90?95°C反應2h，降溫至O?10°C，加入氯化鈉，減壓抽濾;再次向濾液中加入苯酚，升溫至90?95°C反應2h，降溫至O?10°C，加入氯化鈉，減壓抽濾；向濾餅中加入二氯甲烷打漿，減壓抽濾，向濾餅中加入水，升溫至90?95 °C，加入適量活性炭，減壓抽濾，濾液降溫至60?65°C，滴加濃鹽酸，通冷卻水降溫至< 70°C，降溫至30?35°C，減壓抽濾，純化水洗滌濾餅，減壓抽濾，濾餅75?80°C干燥，制得4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸。
[0014]本發明通過將苯酚分批投料，并且將生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反應液經處理后加入苯酚再次反應的方法，所制備的4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸具有收率大幅度高，工藝穩定，可重復性好，易于操作的優點。
[0015]
【具體實施方式】
[0016]以下對本發明的【具體實施方式】進行詳細說明。應當理解的是，此處所描述的【具體實施方式】僅用于示例性地說明和解釋本發明，并不用于限制本發明。
[0017]下述實施例和對比例中的4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸為根據現有方法由對氯苯甲酸經氯磺化、氨解制得。
[0018]實施例1
制備方法:
向IL燒瓶中加入I SOg純化水、31.5g苯酚、45g 4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸，開啟攪拌，慢慢加入55.4g碳酸氫鈉，大量氣體出，加畢，升溫至90?950C反應2h，，降溫至O?10°C,加入氯化鈉12.6g，保溫攪拌I h，減壓抽濾，向濾液中加入苯酚12.6g，升溫至90?95°C反應2h，降溫至O?10°C，加入氯化鈉12.6g，保溫攪拌lh，減壓抽濾，向濾液中加入苯酚
9.9g，升溫至90?95°C反應2h，降溫至O?10 °C，加入氯化鈉12.6g，保溫攪拌Ih，減壓抽濾；合并濾餅，180g二氯甲烷打漿濾餅30min，減壓抽濾，抽干，濾餅轉入500ml燒瓶中，加入純化水270g，升溫至90?95 °C保溫使溶清，溶清后加入0.5g活性炭，90?95 °C保溫攪拌1min，減壓抽濾，濾液攪拌降溫至60?65°C，緩慢滴加濃鹽酸8.lg，通冷卻水降溫，控溫< 70°C，降溫至30?35 °C攪拌I Omin。減壓抽濾，純化水45g洗滌濾餅，減壓抽濾，濾餅75?80 °C鼓風干燥至恒重，得到4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸21.2g，收率39.1%。
[0019]將上述實驗重復I次，得到4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸21.Sg，收率為40.2%.實施例2 制備方法:
向IL燒瓶中加入I SOg純化水、31.5g苯酚、45g 4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸，開啟攪拌，慢慢加入55.4g碳酸氫鈉，大量氣體出，加畢，升溫至90?950C反應2h，，降溫至O?10°C,加入氯化鈉12.6g，保溫攪拌Ih，減壓抽濾，向濾液中加入苯酚14.0g，升溫至90?95 °C反應2h，降溫至O?10°C，加入氯化鈉12.6g，保溫攪拌lh，減壓抽濾，向濾液中加入苯酚
11.0g，升溫至90?95 °C反應2h，降溫至O?10 °C，加入氯化鈉12.6g，保溫攪拌Ih，減壓抽濾；合并濾餅，180g二氯甲烷打漿濾餅30min，減壓抽濾，抽干，濾餅轉入500ml燒瓶中，加入純化水270g，升溫至90?95 °C保溫使溶清，溶清后加入0.5g活性炭，90?95 °C保溫攪拌1min，減壓抽濾，濾液攪拌降溫至60?65°C，緩慢滴加濃鹽酸8.lg，通冷卻水降溫，控溫< 70°C，降溫至30?35 °C攪拌I Omin。減壓抽濾，純化水45g洗滌濾餅，減壓抽濾，濾餅75?80 °C鼓風干燥至恒重，得到4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝