氨基酸衍生物及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及氨基酸衍生物及其應用。
【背景技術】
[0002] 20世紀后期近30年以來癌癥發病一直呈上升的趨勢，據世界衛生組織（WHO)報 告，1990年全球癌癥新發病例數約807萬，比1975年的517萬增加了 37. 4%。而1997年全 球的癌癥死亡數約620萬，并且按目前的趨勢預測，至2020年隨著世界人口達80億，將有 2000萬新發癌癥病例，其中死亡人數將達1200萬，且其中絕大部分將發生在發展中國家。
[0003] 腫瘤嚴重危害人們的健康，給患者和社會帶來巨大的經濟負擔。有效地對腫瘤進 行診斷和治療具有非常實際的意義，腫瘤的診斷和治療是現有醫學研究的熱點。
[0004] 腫瘤的種類繁多，特性不一，對藥物的反應也不一，這導致腫瘤的治療是極為困難 的。現階段，腫瘤的治療主要有手術法和藥物治療。手術治療主要應用于適用于未發生轉 移的腫瘤，手術效果依腫瘤的不同而有所不同，受限較多，對正常人體的損害較大。藥物治 療以化療為主，而周知的，化療藥物對正常細胞也具有較強的殺傷作用，副作用大，其使用 也受到限制。
[0005] 不管是手術治療還是藥物治療，對于發生轉移的惡性腫瘤都是無能為力的。開發 出對各種腫瘤，特別是對發生了轉移的腫瘤都具有較好殺傷作用的抗腫瘤藥物具有非常實 際的意義。
【發明內容】
[0006] 本發明的一個目的在于提供一類氨基酸衍生物。
[0007] 本發明的另一個目的在于提供上述氨基酸衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
[0008] 本發明的另一個目的在于提供一種抗腫瘤藥物。
[0009] 本發明所采取的技術方案是：
[0010] 氨基酸衍生物，其結構通式如式I~VI所示，
[0011] LUU1；3」 XV T :
[0014] X選自草酰基及其簡單修飾物，或含有草酰基的化合物與氨基酸偶聯反應后的殘 基及其簡單修飾物；
[0015] R或R'獨立選自組成人體蛋白質的L-型氨基酸，或D-型氨基酸的側鏈取代基及 其簡單修飾物，或構成各種人體內天然氨基酸代謝的中間體的側鏈取代基；
[0016] Y、Y!、Y2獨立為多肽；
[0017] 所述氨基酸衍生物還包括其藥用鹽、酯或醚；
[0018] 所述氨基酸衍生物不包_Η及其他已經 公開的符合上述通式的化合物。
[0019] 作為上述氨基酸衍生物的進一步改進，R、R'獨立選自谷氨酸、谷氨酰胺、瓜氨酸、 鳥氨酸、胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、蘇氨酸、絲氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甘氨酸、半胱氨 酸、甲硫氨酸、色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、賴氨酸、羥賴氨酸、羥脯氨酸、脯氨酸、賴 氨酸、組氨酸的側鏈取代基及其簡單修飾物。
[0020] 作為上述氨基酸衍生物的進一步改進，氨基酸衍生物的結構式為
及其簡單修飾物。
[0021] 作為上述氨基酸衍生物的進一步改進，Υ、Υ2獨立為2~12肽。特別的，Υ、Υ ρ Υ2獨立為2~12的腫瘤靶向肽。
[0022] 作為上述氨基酸衍生物的進一步改進，氨基酸衍生物的藥用鹽選自其鈉、鉀、鈣、 鋅、鋰、鐵、鎂鹽、磺酸鹽；氨基酸衍生物的藥用酯選自其C2~C4之間的酯；氨基酸衍生物 的藥用醚選自其C2~C4之間的醚。
[0023] 氨基酸衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用，氨基酸衍生物的結構通式如式I~VI 所示，
[0024]
[0025」 式中：
[0026] X選自草酰基及其簡單修飾物，或含有草酰基的化合物與氨基酸偶聯反應后的殘 基及其簡單修飾物；
[0027] R或R'獨立選自組成人體蛋白質的L-型氨基酸，或D-型氨基酸的側鏈取代基及 其簡單修飾物，或構成各種人體內天然氨基酸代謝的中間體的側鏈取代基；
[0028] Y、Yp Y2獨立為多肽；
[0029] 所述氨基酸衍生物還包括其藥用鹽、酯或醚；
[0030] 或如上所述的氨基酸衍生物。
[0031] 腫瘤選自肺癌、肝癌、結腸癌、食管癌、胃癌、膽囊癌、卵巢癌、鼻咽癌、舌癌、皮膚 癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、皮膚癌、粒細胞白血病、淋巴細胞白血病、骨肉瘤、淋巴肉 瘤。
[0032] -種抗腫瘤藥物，其活性成分為如上所示的氨基酸衍生物中的至少一種。
[0033] 優選的，腫瘤選自肺癌、肝癌、結腸癌、食管癌、胃癌、膽囊癌、卵巢癌、鼻咽癌、舌 癌、皮膚癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、皮膚癌、粒細胞白血病、淋巴細胞白血病、骨肉瘤、 淋巴肉瘤。
[0034] 氨基酸衍生物的合成工藝，包括如下合成路線：
[0035]
[0036]
[0037] 在合成的過程中，根據需要對-OH、_順2或R基團進行保護和脫保護；
[0038] 式中：X選自草酰基及其簡單修飾物，或含有草酰基的化合物與氨基酸偶聯反應 后的殘基及其簡單修飾物。
[0039] 本發明的有益效果是：
[0040] 本發明的氨基酸衍生物，可以靶向性抑制肺癌、肝癌、結腸癌、食管癌、胃癌、膽囊 癌、卵巢癌、鼻咽癌、舌癌、皮膚癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、皮膚癌、粒細胞白血病、淋 巴細胞白血病、骨肉瘤、淋巴肉瘤等惡性腫瘤組織的乳酸脫氫酶、檸檬酸合成酶、α -酮戊二 酸脫氫酶復合體蛋白活性，特異性干擾腫瘤細胞產生ΑΤΡ，破壞其能量代謝，從而誘導腫瘤 細胞死亡和凋亡，增強對癌細胞增殖、生長、轉移等的抑制作用，具有高效低毒的抗腫瘤藥 效學活性，對上述高耗能高消耗等各種惡性腫瘤均具有較好的殺傷或抑制作用。
[0041] 本發明的氨基酸衍生物，具有較好的水溶性，易于制成注射制劑。
[0042] 同時部分氨基酸衍生物口服依然具有較好，甚至更好的抗腫瘤活性，是現有抗腫 瘤藥物所不具備的，大大方便了患者的使用，克服了現有抗腫瘤藥物依賴于注射，安全性低 等缺陷。
[0043] 本發明的氨基酸衍生物，合成工藝簡單，成本低廉，易于純化和工業化生產。
【附圖說明】
[0044] 圖1是化合物2的1H NMR譜圖；
[0045] 圖2是化合物2的13C NMR譜圖；
[0046] 圖3是化合物3的1H NMR譜圖；
[0047] 圖4是化合物3的13C NMR譜圖；
[0048] 圖5是化合物4的1H NMR譜圖；
[0049] 圖6是化合物4的13C NMR譜圖；
[0050] 圖7是化合物6的1H NMR譜圖；
[0051] 圖8是化合物6的13C NMR譜圖；
[0052] 圖9是化合物7的1H NMR譜圖；
[0053] 圖10是化合物7的13C NMR譜圖；
[0054] 圖11是化合物8的1H NMR譜圖；
[0055] 圖12是化合物8的13C NMR譜圖；
[0056] 圖13~18分別是不同化合物的體外抗瘤譜；
[0057] 圖19是不同化合物對動物靜息代謝能量的影響；
[0058] 圖20是不同化合物對動物移植瘤組織中ATP含量的影響；
[0059] 圖21~31不同化合物對動物體內不同腫瘤模型的抑瘤率。
【具體實施方式】
[0060] 氨基酸衍生物，其結構通式如式I~VI所示，
[0061] LUUW」 九屮：
[0063] X選自草酰基及其簡單修飾物，或含有草酰基的化合物與氨基酸偶聯反應后的殘 基及其簡單修飾物；
[0064] R或R'獨立選自組成人體蛋白質的L-型氨基酸，或D-型氨基酸的側鏈取代基及 其簡單修飾物，或構成各種人體內天然氨基酸代謝的中間體的側鏈取代基；
[0065] Y、Yp Y2獨立為多肽；
[0066] 所述氨基酸衍生物還包括其藥用鹽、酯或醚；
[0067] 所述氨基酸衍生物不包彳
i及其他已經 公開的符合上述通式的化合物。
[0068] 在本發明中，基團的簡單修飾物指在不改變基團主體結構的情況下，對基團進行 簡單的取代、加成，如使用羥基替換其中的一個或多個Η ;或鹵代、或與C2~C4的小分子酯 化、醚化；當基團具有羧基或胺基時，羧基或胺基酰胺化。
[0069] 本發明的氨基酸衍生物，可以是L型的，也可以是D型的。其中L型的結構與天然 氨基酸的結構更為接近，但是在體內其同樣容易被代謝，半衰期較短，起效時間較短；D型 氨基酸衍生物也可以被識別并較好的結合，在體內更難以被代謝，半衰期較長，起效時間更 長。可以根據需要選擇不同的氨基酸衍生物作為抗腫瘤活性成分。
[0070] 作為上述氨基酸衍生物的進一步改進，氨基酸衍生物的結構式為
及其簡單修飾物。特別的，當氨基酸衍生物為
2或其藥用鹽、酯、醚或酰胺時，氨基酸衍生物可以制成口服制 劑，并具有很好抗腫瘤活性。
[0071] 腫瘤細胞靶向多肽（2~10肽）具有靶向性分布于腫瘤組織，可以更好的定位于 腫瘤細胞并被腫瘤細胞所攝取，更易于發生藥學活性
[0072] 優選的，上述結構通式中的Υ、Υ2獨立為2~12肽，進一步的，Υ、Υ ρ Υ2獨立為 2~10肽、2~8肽、2~7肽、2~4肽。更佳的，Υ、Υρ Υ2獨立為2~12的腫瘤靶向肽。 進一步的，Υ、ΥρΥ2獨立為2~10、2~8、2~7、2~4的腫瘤靶向肽，特別是那些已經被證 實更易于被腫瘤細胞攝取并應用于蛋白合成的多肽。
[0073] 作為上述氨基酸衍生物的進一步改進，氨基酸衍生物的藥用鹽選自其鈉、鉀、鈣、 鋅、鋰、鐵、鎂鹽、磺酸鹽；氨基酸衍生物的藥用酯選自其C2~C4之間的酯；氨基酸衍生物 的藥用醚選自其C2~C4之間的醚。
[0074] 氨基酸衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用，氨基酸衍生物的結構通式如式I~VI 所示，
[0075]
[0076] 式中：
[0077] X選自草酰基及其簡單修飾物，或含有草酰基的化合物與氨基酸偶聯反應后的殘 基及其簡單修飾物；
[0078] R或R'獨立選自組成人體蛋白質的L-型氨基酸，或D-型氨基酸的側鏈取代基及 其簡單修飾物，或構成各種人體內天然氨基酸代謝的中間體的側鏈取代基；
[0079] Y、Y!、Y2獨立為多肽；