一種1,2,3,4-四氫喹啉衍生物的合成方法
【技術領域】
[0001 ]本發明屬化學化工技術領域，具體涉及一種采用微反應連續流技術制備1，2，3，4-四氫喹啉衍生物的合成方法。
【背景技術】
[0002] 1，2,3,4_四氫喹啉類化合物是一類重要的含氮雜環化合物，是構成許多天然產物 和生物活性分子的重要單元，也是組成一些新型功能材料的結構片段。因此對于1，2,3,4_ 四氫喹啉類化合物合成方法的研究一直以來是人們研究的熱點。而在眾多的合成方法中， Povarov反應由于其高效簡便的特點吸引著廣大研究者的關注。Po varov反應是發生在芳基 亞胺（由苯胺類與苯甲醛類縮合產生)與富電子烯烴或烯烴衍生物之間的表觀氮雜D-A環加 成反應。其中芳基亞胺反應活性較差，需要經過催化劑的活化才能夠進一步的反應，所以到 目前為止一系列的催化劑被開發出來以促進該反應，例如：（1)文獻Angew. Chem .，Int. Ed.， 2006，3324，報道了一種稀土配合物催化的Povarov反應；（2)文獻J · Am · Chem· Soc ·，2006， 13070,報道了以手性磷酸為催化劑促進的Povarov反應來構建四氫喹啉的骨架；（3)文獻 Green Chem.，2015，3148，報道了α-胰凝乳蛋白酶催化的三組分Povarov反應。雖然這些已 有報道的方法對于發展Povarov反應具有重要的意義，但是它們也存在著諸如催化劑較為 昂貴，反應時間長，催化劑用量多，含有重金屬和操作復雜等缺陷，因此開發一種綠色高效， 簡便易操作的制備1，2,3,4_四氫喹啉衍生物的合成方法具有重要的現實意義。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的就是開發一種綠色高效，安全經濟，適用于工業化的制備1，2,3,4_ 四氫喹啉衍生物的合成方法。尤其是微反應器的應用使得操作更加安全，方便。而在管道反 應器中的實驗成功則大大降低了工業的成本，使得更加適用于工業化的發展。
[0004] 本發明的一種1，2，3，4-四氫喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：
[0006] (1)將如式I所示的芳基醛溶于有機溶劑中，得到均相溶液;所述的R1SHXlwCe 鏈狀烷基、Cl~C6鏈狀烷氧基、鹵素、羥基或硝基
[0007] (2)將如式II所示的芳基胺溶于有機溶劑中，得到均相溶液;所述的辦為!1、Cl~C6 鏈狀烷基、Cl~C6鏈狀烷氧基、鹵素、羥基或硝基
[0008] (3)將步驟（1)，（2)得到的兩種均相溶液分別同時栗送入微混合器中進行混合，然 后經管道進入微反應器，保持反應停留時間〇.5-15min，于常壓和60~120°C下進行縮合反 應得到芳基亞胺中間體；
[0009] (4)將三苯甲基四氟硼酸鹽和富電子烯烴溶于有機溶劑，得到均相溶液，然后與步 驟3反應所得到的芳基亞胺反應液分別同時栗送入微混合器中進行混合，繼而經管道進入 微反應器，保持反應停留時間〇.5-15min，于常壓和25~80°C下進行環合反應得到1，2,3,4_ 四氫喹啉衍生物;所述的富電子烯烴可以為乙烯基乙醚、苯乙烯、2,3_二氫呋喃或3,4_二氫 吡喃；
[0010] 其中，所述的有機溶劑可以是四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六環，DMF，DMSO和乙 腈中的至少一種，步驟(1)、步驟(2)和步驟(4)中的有機溶劑可以相同或者不同；
[0011] 其中，芳基醛、芳基胺和富電子烯烴的摩爾比為1:1:1~5,優選1:1:1.5~3。
[0012] 其中，式I所示的芳基醛為苯甲醛，4-甲基苯甲醛，4-氯苯甲醛，4-甲氧基苯甲醛， 4-硝基苯甲醛，4-羥基苯甲醛，2-羥基苯甲醛，2-氯苯甲醛，2-甲基苯甲醛，2-硝基苯甲醛， 2-甲氧基苯甲醛，其均相溶液濃度為0.02-8mol/，優選0. l-2mol/L。
[0013] 其中，式II所示的芳基胺為苯胺，4-甲基苯胺，4-氯苯胺，4-甲氧基苯胺，4-硝基苯 胺，4_羥基苯胺，2-羥基苯胺，2-氯苯胺，2-甲基苯胺，2-硝基苯胺，2-甲氧基苯胺，其均相溶 液濃度為〇. 〇2-8mol/L，優選0. l-2mol/L。
[0014] 其中，步驟(4)中所述的富電子烯烴為2,3_二氫呋喃或3,4_二氫吡喃，其均相溶液 濃度為〇 · 〇2_8mol/L，優選0 · l-2mol/L〇
[0015] 其中，所述的微混合器為slit plate mixer LH25;微反應器為meander reactor HC、sandwich reactor HC、fixed bed meander reactor HC、哈氏合金微通道反應器或直 徑為0.1-20mm的管道。
[0016]其中，所述的微反應器直徑為0.1_20mm的管道，所述的管道長度為l-100m，優選 10-80m〇
[0017] 其中，步驟(3)中停留時間為8-10min，于溫度為80-105°C下進行縮合反應。
[0018] 其中，步驟(4)中停留時間為2-5min，于溫度為25-40°C下進行環合反應。
[0019] 有益效果
[0020] 由于上述技術的應用，特別是微反應或者微通道技術的應用，使得本發明與現有 技術相比具有如下的優點：
[0021] 1、本發明以低載量的三苯甲基四氟硼酸鹽為有機催化劑，降低了生產成本，避免 了金屬催化劑的使用。
[0022] 2、本發明的制備方法為連續操作，過程中無需分離純化芳基亞胺中間體，簡化操 作步驟，易于控制。
[0023] 3、本發明由于微反應器或者微通道的密閉性以及高傳質和高傳熱的優勢，使得操 作安全性高，反應時間短，副反應被弱化，能耗低、污染小，還具有生產裝置簡單，易拆裝，便 于攜帶和移動的特點，適于工業化的生產。
【附圖說明】
[0024] 圖1表示實施例1所制備的（c i s) -4-苯基代-2，3，3a，4，5，9b_六氫呋喃并[3，2-c ] 喹啉1H NMR示意圖
[0025] 圖2表示實施例1所制備的（c i s) -4-苯基代-2，3，3a，4，5，9b-六氫呋喃并[3，2-c ] 喹啉13C NMR示意圖
[0026] 圖3表示實施例1所制備的（trans )-4_苯基代-2，3，3a，4，5，9b-六氫呋喃并[3，2- C]喹啉1H NMR示意圖
[0027] 圖4表示實施例1所制備的（trans )-4_苯基代-2，3，3a，4，5，9b_六氫呋喃并[3，2- c]喹啉13C NMR示意圖
【具體實施方式】
[0028]根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實 施例所描述的內容僅用于說明本發明，而不應當也不會限制權利要求書中所詳細描述的 本發明。
[0029] 反應原料通過精確低脈動的栗（如HPLC栗或注射栗）實現輸入微混合器及其之后 的設備中，從而使物料能夠實現連續通過微通道模塊化反應裝置同時控制其停留時間。
[0030] 所述微結構混合器為slit plate mixer LH25(Hastelloy C)、valve_assisted mixer(Hastelloy C);購自于Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH，型號分別為0109-4-0004-F;0111-2-0014-F〇
[0031] 微結構反應器為meander reactor HC、sandwich reactor HC、fixed bed meander reactor HC、哈氏合金微通道反應器或直徑為0.1-20mm的管道，優選sandwich reactor HC和直徑為0 · l_20mm管道。
[0032] 實施例1
[0033] 將55mmol苯甲醛溶于四氫咲喃中，稀釋到50ml為A相;將55mmol的苯胺溶于四氫咲 喃中，稀釋到50ml為B相;將0.25mmol的三苯甲基四氟硼酸鹽，55mmol的2,3_二氫呋喃溶于 四期呋喃中，稀釋到50ml為C相。按照苯甲醛與苯胺的摩爾比為1:1的比例栗入微反應器 (sandwich reactor HC)，于60°C進行反應，停留4min后，所得的反應液與C相按照苯甲醛、 苯胺和2,3-二氫咲喃的摩爾比為1:1:1.5的比例栗入微反應器(sandwich reactor HC)，于 25°C進行反應，停留2min后濃縮，經柱層析得到目標產物，產率為89%，cis/trans = 63:37。 (Cish1H 匪R(400MHz，CDC13)S7.48-7 ·46(ι?，2H)，7· 4卜7 · 29(m，4H)，7· 12-7 ·08(ι?，1H)， 6.82(t，J = 7.4Hz，lH)，6.61(d，J = 8.0Hz，lH)，5.29(d，J = 8.0Hz，lH)，4.70(d，J = 2.9Hz， 1H)，3.85-3.80(m，2H)，3.76-3.69(m，lH)，2.83-2.76(m，lH)，2.27-2.17(m，lH)，1.57-1.49 (m，lH). 13C NMR(100MHz，CDC13)S145.0,142.2,130.2,128.6,128.4,127.7,126.5,122.7， 119.2，114.9,76.0,66.8,57.5,45.8,24.7.HRMS(ESI +)calcd for[Ci7Hi7N0+H]+252.1383， Foun(USS-ISTKtrans):1!! NMR(400MHz，CDC13)S7.46-7.44(m，2H)，7.41-7.34(m，4H)， 7.15-7.11(m，lH)，6.83-6.79(m，lH)，6.63(d，J = 7.6Hz，lH)，4.61(d，J = 5.2Hz，lH)，4.19 (br，lH)，4.07-4.01(m，lH)，3.87-3.80(m，2H)，2.50-2.43(m，lH)，2.05-1.98(m，lH)，1.76-1.69(m，lH). 13CMMR(100MHz，CDCl3)Sl44.38，140.7，130.2，127.9，127.6，127.2，127.1， 119 ·0,117.3,113·7,75·2,64·2，56.7，42.3，27.8.HRMS(ESI + )Calcd for[Ci7Hi7N0+H] + 252.1383,found：252.1372 [0034] 實施例2:
[0035] 將300mmol 4-氯苯甲醛溶于四氫咲喃中，稀釋到50ml為A相;將300mmol的苯胺溶 于四氫呋喃中，稀釋到50ml為B相;將1.36mmol的三苯甲基四氟硼酸鹽，300mmol的2,3_二 氫呋喃溶于四期呋喃中，稀釋到50ml為C相。按照苯甲醛與苯胺的摩爾比為1:1的比例栗入 微反應器(sandwich reactor HC)，于60°C進行反應，停留0.5min后，所得的反應液與C相按 照苯甲醛、苯胺和2,3_二氫咲喃的摩爾比為1:1:5的比例栗入微反應器(sandwich reactor HC)，于25°C進行反應，停留15min后濃縮，經柱層析得到目標產物，產率為90%，cis/trans =64：36〇
[0036] 實施例3:
[0037