三氮唑衍生物制備方法及其作為藥物的用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物合成領域，具體而言，本發明涉及三氮唑類化合物及其藥物組合 物以及其作為BET抑制劑的藥物用途。
【背景技術】
[0002] 表觀遺傳現象包括DNA修飾、組蛋白修飾、染色質重塑和非編碼RNA調節(ncRNA) 等。組蛋白乙酰化是研究最多的一種組蛋白修飾方式，乙酰化能夠中和賴氨酸帶的正電荷， 減弱DNA與組蛋白的親和力，使染色質結構松散，處于開放狀態，有利于基因轉錄，染色質重 塑和DNA修復。此外，乙酰賴氨酸還能為含Bromodomain結構域的組蛋白乙酰基識別子提供 識別和結合位點，利于識別子募集相關蛋白，調芐基因轉錄。
[0003] 近年研究發現組蛋白乙酰基識別子中的BET家族蛋白有潛力成為研發抗腫瘤藥物 的新靶點。BET家族蛋白包括四個蛋白（BRD2，BRD3，BRD4和BRDT)，每個蛋白都包含兩個獨立 的Bromodomain結構域(BD1，BD2)用來識別組蛋白末端乙酰化的賴氨酸位點。Bromodomain 結構域是一個高度保守的由約110個氨基酸構成的蛋白質功能結構域，蛋白由四個α螺旋 (24,8,〇和兩個1^〇叩(24,8〇構成，能夠形成疏水區域，識別并結合乙酰化的賴氨酸殘基。 人類基因共編碼61種Bromodomain結構域，分布于46種不同的功能蛋白中。
[0004] BET蛋白能夠調控多個下游基因的轉錄(如原癌基因 C-MYC)，而且BET蛋白還能識 另IJ并結合染色體上乙酰化修飾的轉錄因子(如GATA-I，NFkB)，共同調芐基因轉錄，影響許多 疾病的發生和病理進程，尤其涉及腫瘤和炎癥。c-MYC編碼的c-MYC蛋白是細胞增殖的主要 調節因子，廣泛參與多種腫瘤發生發展過程，并且與腫瘤藥物治療反應性緊密相關。抑制C-MYC的活性能夠顯著抑制腫瘤細胞的增殖生長，這一發現提示c-MYC是一個潛在的抗腫瘤靶 點。然而，由于c-MYC蛋白的配體結合區域不明確，而且從高分辨率的復合物結構中也無法 找出適合有機小分子結合的位點，嚴重阻礙小分子抑制劑的發展。研究發現，BET家族蛋白 BRD4，調控c-MYC基因轉錄。因此，設計小分子BET抑制劑干擾BRD4與乙酰化組蛋白的結合， 將有可能抑制c-MYC基因轉錄，達到抗腫瘤目的。通過對白血病細胞，淋巴瘤細胞和多發性 骨髓瘤細胞研究發現，BET抑制劑( + )-JQl能夠影響BRD4與乙酰化組蛋白結合，顯著下調C-MYC基因轉錄，抑制腫瘤細胞的增殖，且對正常細胞毒性較低，表明BET抑制劑有希望成為C-MYC高表達腫瘤的有效治療藥物。
[0005] 此外，研究發現生物體內BRD3和BRD4與NUT基因可能發生基因易位，從而形成融合 基因 BRD3-NUT和BRD4-NUT，表達一種高致瘤性融合蛋白，該蛋白與中線癌(NMC)形成密切相 關。目前并無有效的藥物治療該類患者，且傳統的化療和放療手段對患者幾乎無效。BET抑 制劑有希望成為治療NMC患者的有效藥物。
【發明內容】
[0006] 本發明的一個目的是提供一類三氮唑類化合物或其藥學上接受的鹽。
[0007] 本發明的又一目的是提供該類化合物在制備藥物中的用途。該類化合物可以有效 結合具有Bromodomain結構域的蛋白，從而調節下游的信號通路，發揮特定功能，可以用于 治療與Br omo doma i η結構域蛋白相關的多種疾病。該類化合物可干擾具有Br 〇 doma i η結構域 的BRD4與乙酰化組蛋白的結合，進而下調癌基因和其他相關靶基因的轉錄，因此可以成為 腫瘤的有效治療藥物。
[0008] 本發明的再一目的是提供包含該類化合物作為活性成分的藥物組合物。
[0009] 為了實現上述目的，本發明提供了如下通式（I)所示的三氮唑類化合物或其藥學 上可接受的鹽：
[0011]其中：
[0012] R1獨立選自氫原子、1-6碳的烷基；
[0013] R2獨立選自氟取代苯基、氯取代苯基、1-6碳的烷基取代苯基、1-6碳的烷氧基取代 苯基、三氟甲基取代苯基、1-6碳的烷基羧酸、1-6碳的烷基羧酸酯、1-6碳的烷基酰胺、1-6碳 的烯烴羧酸或者1-6碳的烯烴羧酸酯；
[0014] η為1至6的整數。
[0015]優選地，在通式（I)化合物中：
[0016] M蟲立選自氫原子、1-3碳的烷基；
[0017] R2獨立選自氟取代苯基、氯取代苯基、1-3碳的烷基取代苯基、1-3碳的烷氧基取代 苯基、三氟甲基取代苯基、1-3碳的烷基羧酸、1-3碳的烷基羧酸酯、1-3碳的烷基酰胺、1-3碳 的烯烴羧酸或者1-3碳的烯烴羧酸酯；
[0018] η為1至4的整數。
[0019]更優選地，在通式(I)化合物中：
[0020] Ri獨立選自氫原子、甲基；
[0021] R2獨立選自氟取代苯基、氯取代苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、三氟甲基 取代苯基、乙酸基、乙酸甲酯、乙酰吡咯；
[0022] η為1至2的整數。
[0023]本發明的優選化合物包括，但不限于：
[0024] 6-(3，5-二甲基異惡唑）-4_苯基-3-( (1-苯基-1Η-1，2，3-三氮唑）甲基)-3，4-二氫 喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0025] 6_(3,5_二甲基異惡唑）-4-(4_甲氧基苯基)-3-((1_苯基-1Η_1，2,3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0026] 6-(3,5_二甲基異惡唑）-4-(3_甲氧基苯基)-3-((1_苯基-1Η-1，2,3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0027] 6_(3,5_二甲基異惡唑）-4-(3_甲氧基苯基)-3-((1_苯基-1Η_1，2,3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0028] 6-( 3，5-二甲基異惡唑）-4-( 3-氟苯基)-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲基)-3， 4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0029] 6-(3,5_二甲基異惡唑）-4-(2_氟苯基)-3-((1_苯基-1H-1，2,3-三氮唑）甲基)-3， 4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0030] 6_(3,5_二甲基異惡唑)-4-(4_氟苯基)-3-((1_苯基-1H_1，2,3-三氮唑）甲基)_3， 4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0031 ] 6_(3，5-二甲基異惡唑）_4-(2，4-二氟苯基）-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0032] 6-(3,5-二甲基異惡唑)-4-(3-甲基苯基)-3-((1-苯基-1!1-1，2,3-三氮唑）甲基)- 3.4- 二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0033] 6-(3，5-二甲基異惡唑）-4-(4_三氟甲基苯基)-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0034] 6-(3，5-二甲基異惡唑）-4-(3-三氟甲基苯基)-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0035] 6-(3，5-二甲基異惡唑）-4-(2-三氟甲基苯基)-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0036] 6-(3，5-二甲基異惡唑）-1_甲基-4-苯基-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲基)- 3.4- 二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0037] 6-(3,5_二甲基異噁唑-4-基)-3-((1-(2_氧代-2-(吡咯烷基-1-基)-乙基)-1H-1， 2，3-三氮唑-4-基）甲基-4-苯基-3，4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮。
[0038]化合物的結構為：
[0039] 通式（I)所示的化合物可以含有不對稱或手性中心，因此可以以不同立體異構形 式存在。本發明化合物的所有立體異構形式，包括但不限于非対映異構體、対映異構體和阻 轉異構體以及他們的混合物(如外消旋物），均包括在本發明的范圍內。
[0040] 通式（I)所示的化合物還可以以不同互變異構形式存在，所有這些形式均包括在 本發明范圍內。屬于"互變異構體"或"互變異構形式"是指經由低能皇相互轉化的不同能量 的結構異構體。
[0041] 通式（I)所示的化合物可以以非溶劑化形式和含有藥學上可接受的溶劑(如水、乙 醇等)的溶劑化形式存在，本發明包括溶劑化和非溶劑化形式。
[0042] 通式（I)所示的化合物可以與無機酸或有機酸形成"藥學上可接受的鹽"，所述的 無機酸如:鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸，所述的有機酸如抗壞血酸、鹽酸、檸檬酸、酒石酸、乳 酸、馬來酸、丙二酸、富馬酸、草酸、蘋果酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺 酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。
[0043] 本發明通式（I)所示的化合物可以通過包括化學領域眾所周知的那些方法來合 成，尤其根據本發明的說明來合成。原料一般可以從商業來源如安耐吉、西格瑪公司獲得， 或者使用本領域技術人員熟知的方法容易的制備。
[0044] 本發明提供的通式(I)表示的化合物可以通過下述反應方程