一種含噁唑啉環的三嗪類化合物、制備方法及其在抗癌藥物上的應用
【技術領域】
[0001 ]本發明涉及具有抗癌活性的含噁唑啉環的三嗪類化合物的制備方法及結構鑒定， 該類化合物對肝癌細胞(HepG-2)、肺癌細胞(A549-1)細胞和乳腺癌細胞(231-2)三種癌細 胞株的體外生長，具有抑制活性。
【背景技術】
[0002] 1，3,5_三嗪類衍生物具有抗錐蟲活性、抗炎活性、抗菌活性、抗逆轉錄病毒活性、 細胞毒活性和血管新生抑制活性，尤其是抗癌活性而引起了化學及藥物專家的廣泛研究。 噁唑啉類化合物由于其廣泛的生物活性如抗腫瘤活性、降壓作用、殺蟲、殺菌、抗艾滋病毒 和抗驚厥等生物活性及其廣泛的應用前景頗受人們的青睞。鑒于1，3，5-三嗪和噁唑啉藥效 團良好的生物活性，利用藥物設計的活性基團拼接原理，在1，3,5_三嗪環上引入噁唑啉以 期實現活性疊加，篩選出活性較高的抗癌活性的化合物。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供含噁唑啉環的三嗪類化合物，該類化合物的化學結構通式 如下：
[0005] 式中:Ar為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲基 苯基中的任意一種；
[0006] 其中，Ar為苯基時，即為化合物IVa; Ar為4-氟苯基時，即為化合物IVb、Ar為4-氯苯 基時，即為化合物IVc、Ar為3-氯苯基是，即為化合物IVcU Ar為3-硝基苯基時，即為化合物IV e、Ar為4-硝基苯基時，即為化合物IVf、Ar為4-甲基苯基時，即為化合物IVg。
[0007] 所述的具有抗癌活性的含噁唑啉環的三嗪類化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0008] A:在丙酮-水(體積比為1:1)的混合溶液中，加入苯酚、氫氧化鈉，三聚氯氰，在控 制溫度在10_30°C反應6-10小時后，反應結束后，將反應液倒入冰水中，攪拌lOmin，抽濾，濾 餅用去離子水淋洗3-4次，50°C真空干燥，得白色粉末狀固體，即為中間體I，反應方程式如 下：
[0010] B:在氮氣保護下，裝有溫度計、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管及干燥管的燒瓶中先加 入無機堿、4-羥基苯甲醛和N，N-二甲基甲酰胺，反應2h后，加入中間體I，室溫攪拌20-24h， 反應結束后，將反應液倒入去離子水中，攪拌，抽濾，濾餅用去離子水洗滌3-4次，置于真空 干燥箱中干燥。得白色粉末狀固體，即為中間體Π ，反應方程式如下：
[0012] C:在氮氣保護下，有機混合溶劑中，加入中間體Π 、芳基甲酰肼，反應10-15小時。 反應結束后，濃縮反應液，得白色粉末狀固體，二氯甲烷洗滌3次，抽濾，真空干燥，得白色粉 末狀固體，即為中間體ma-g，反應方程式如下：
[0014] D:在氮氣保護下，中間體ΙΠ 與乙酸酐5-10小時，反應結束后，將反應液倒入冰水中 攪拌1 -3小時，抽濾得粗品，粗品依次用水、乙醇洗滌。EtOH-CHCl3重結晶，干燥，得含噁唑啉 環的三嗪類化合物IVa-g，反應方程式如下：
[0016] 本發明的有益效果如下：
[0017] (1)本發明提供的含噁唑啉環的三嗪類化合物，操作簡單，工藝先進，溶劑可回收 利用；
[0018] (2)本發明提供的具有抗癌活性的含噁唑啉環的三嗪類化合物是將噁唑啉環結構 單元引入到三嗪化合物中，達到抗癌活性的目的，對肝癌細胞(HepG-2)、肺癌細胞(A549-1) 細胞和乳腺癌細胞(231-2)三種癌細胞株的體外生長具有較強的抑制活性。
【具體實施方式】
[0019] 以下結合實施例對本發明作進一步說明，但本發明要求保護的范圍并不局限于實 施例表述的范圍。
[0020] 以三氯聚氰為原料，與苯酚反應制得中間體I，中間體I再與對羥基苯甲醛反應合 成中間體π，而后中間體π與芳酰肼反應生成中間體ma-g，最后中間體m與乙酸酐作用脫 水環化成含噁唑啉的三嗪化合物IVa-g。
[0021] 噁唑啉、三嗪的核心結構片段進行合理組裝和修飾，合成出具有抗癌活性的含噁 唑啉環的三嗪類化合物。
[0022] 實施例1:
[0023]具有抗癌活性的含噁唑啉環的三嗪類化合物，步驟為：
[0024]中間體I的合成
[0025] 在丙酮-水(體積比為1:1)的混合溶液中，加入苯酚(0.2moI，19.76g)、氫氧化鈉 (0.2mol，8.4g)，三聚氯氰(0.1mol，18.45g)，在控制溫度在10-30°C反應8小時后，反應結束 后，將反應液倒入冰水中，攪拌IOmin，抽濾，濾餅用去離子水淋洗3-4次，50°C真空干燥，得 白色粉末狀固體，中間體I，收率93.2% .。
[0026] 中間體Π 的合成
[0027] 在氮氣保護下，裝有溫度計、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管及干燥管的燒瓶中先加入 無水碳酸銫（〇· 〇15mol ,4.89g)、4_羥基苯甲醛（0.015mol，1 · 83g)，30mLN，N_二甲基甲酰胺 反應2h后，加入中間體I (0.0 lmol，3. Og)，室溫攪拌20-24h，反應結束后，將反應液倒入去離 子水中，攪拌，抽濾，濾餅用去離子水洗滌3-4次，置于真空干燥箱中干燥。得白色粉末狀固 體，反應中間體Π ，收率90.1% .
[0028] 中間體ΙΠ -a的合成
[0029] 在氮氣保護下，有機混合溶劑中，加入中間體Π (0.01 m 〇 1，3.8 5 g )、苯甲酰肼 (0.015moI，2.04g)，反應IO小時。反應結束后，濃縮反應液，得白色粉末狀固體，二氯甲烷洗 滌3次，抽濾，真空干燥，得白色粉末狀固體，即為化合物中間體ΙΠ -a，白色粉末，收率 88.6% .
[0031] 中間體IV-a的合成
[0032] 在反應瓶中加入0.01mol(5.03g)中間體ΙΠ -a，乙酸酐0.06mol(6 · 12g)，回流8h，冷 卻至室溫，將反應液倒入的冰水中攪拌lh，抽濾得粗品，粗品依次用水、乙醇洗滌。EtOH-〇〇3重結晶，干燥，得含噁唑啉的三嗪化合物1￥- &。白色粉末，收率81.2%，11?1?(1^1(^-1):3042,1716,1631,1604,1581,1231,IOSl- 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.91-7.86(m,4H,Ar-H),7.56-7.58(m,5H,Ar-H),7.32-7.27(m,5H,Ar-H),7.16-7.09(m,5H,Ar-H),6.82(s,1H, Oxadiazoline-H)，2.05(s，3H，CH3) .13C 匪R(CDC13，100MHz)S:24.1，83.1，122.2，125.4， 128.2,131.2,136.I,153.2,157.3,176.2,181.3.ESI-MS(m/z):570.16(M ++Na) .Anal.Calcd For C31H23N5O5:C,68.25H,4.25；N,12.84.Found:C,68.18；H,4.31；N,12.78.
[0035]本發明制備化合物的化學反應式為：
[0037] 實施例2:
[0038]中間體I，中間體Π 的合成同實施例1.
[0039] 中間體m-b的合成
[0040] 在氮氣保護下，有機混合溶劑中，加入中間體Π (0.0 lmol，3.85g)、4-氟苯甲酰肼 (0.015mo 1，2.31 g )，反應8小時。反應結束后，濃縮反應液，得白色粉末狀固體，二氯甲烷洗 滌3次，抽濾，真空干燥，得白色粉末狀固體，即為中間體m-b，白色粉末，收率81.5% .
[0042] 中間體VI-b的合成
[0043] 在燒瓶中加入0.0 lmmol (5.21g)中間體ΙΠ -b，乙酸酐0.07mmol (7.14g)，回流7h，冷 卻至室溫，將反應液倒入的冰水中攪拌lh，抽濾得粗品，粗品依次用水、乙醇洗滌。EtOH-CHCl3重結晶，干燥，得含噁唑啉的三嗪化合物IV-b。白色粉末，收率84.6 %，IR(KBr，cm-Ι): 3052，1720，1629，1605，1493，1241，1079·1H NMR(O)Cl3，400MHz):7·82-7·80(m,4H,Ar-H)， 7.48-7.42(m，5H，Ar-H)，7·26-7.20(m，4H，Ar-H)，7·14-7·07(m，4H，Ar-H)，7.02-6.87(m, 5H，Ar-H)，2.05(s，3H，CH 3) .13C 匪R(CDC13，100MHz)S:23.6,84.3，119.2，122.3，127.2， 133.2,137.I，155.I,158.2,173.2,182.2.ESI-MS(m/z):586.16(M++Na).Anal.Calcd For C3iH22N5〇5F:C,66.07；H,3.94；N,12.43.Found:C,66.16；H,3.87；N,12.38.
[0045] 實施例3:
[0046] 中間體I，中間體Π 的合成同實施例1.
[0047] 中間體m-c的合成
[0048] 在氮氣保護下，有機混合溶劑中，加入中間體Π (0.0 lmol，3.85g)、4-氯苯甲酰肼 (0.015mo 1，2.55g)，反應8小時。反應結束后，濃縮反應液，得白色粉末狀固體，二氯甲烷洗 滌3次，抽濾，真空干燥，得白色粉末狀固體，即為中間體ΙΠ -c，白色粉末，收率80.3% .
[0050] 中間體VI-C的合成
[0051 ] 在燒瓶中加入0.0 lmmol (5.37g)中間體ΙΠ -c，乙酸酐0.08mmol (8.16g)，回流6h，冷 卻至室溫，將反應液倒入的冰水中攪拌lh，抽濾得粗品，粗品依次用水、乙醇洗滌。EtOH-CHCl3重結晶，干燥，得含噁唑啉的三嗪化合物IV-c。白色粉末，收率83.2%，11?11?(仙1(^-1): 3052，1720，1629，1605，1493，1241，1079· 1H NMR(O)Cl3，400MHz):7·59-7·51(m，4H，Αγη) ,7.45-7 .40(m，4H，Ar-H) ,7.39-7. 32(m，3H，Ar-H) ,7.16-7 .08(m，5H，Ar-H) ,7.01-6.85 (m，3H，Ar-H)，2.08(s，3H，CH3) .13C NMR(O)Cl3,100ΜΗζ)δ:23·1,82.5,120.2,123.1,126.2， 134.2,136.5,159.I,161.2,173.5,181.9.ESI-MS(m/z):602.13(M++Na).Anal.Calcd For C31H22N5O5CI:C,64.20;H,3.82;N,12.08.Found:C,64.12;H,3.94;N,12.01·
[0053] 實施例4:
[0054]中間體I，中間體Π 的合成同實施例1.
[0055] 中間體m-d的合成
[0056]在氮氣保護下，有機混合溶劑中，加入中間體Π (0.0 lmol，3.85g)、3-氯苯甲酰肼 (0.015mo 1，2.55g)，反應8小時。反應結束后，濃縮反應液，得白色粉末狀固體，二氯甲烷洗 滌3次，抽濾，真空干燥，得白色粉末狀固體，即為中間體ΙΠ -d，白色粉末，收率83.6% .
[0058] 中間體IV-d的合成
[0059] 在燒瓶中加入0.01mmol(5.37g)中間體ΙΠ -d，乙酸酐0.09mmol(9.18g)，回流6h，冷 卻至室溫，將反應液倒入的冰水中攪拌lh，抽濾得粗品，粗品依次用水、乙醇洗滌。EtOH-CHCl 3重結晶，干燥，得含噁唑啉的三嗪化合物IV-d。白色粉末，收率84.5% . IR(KBr，cm-Ι): 3051,1725,1632,1602,1453,1233,1081.1H NMR(CDC13,400MHz):7.92-7.86(m，5H，Ar-H)， 7.79-7.73(m,4H,Ar-H),7.68-7.62(m,4H,Ar-H),7.32-7.27(m,3H,Ar-H),7.05-6.83(m, 3H，Ar-H)，2.03(s，3H，CH3) .13C 匪R(CDC13，100MH