具有殺菌活性的1-(芳氨基乙基)-2-芳基-3,1-苯并惡嗪類化合物及其制備和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種新型1-(芳氨基乙基)-2-芳基-3,1-苯并惡嗪類化合物的合成方 法及其殺菌活性與應用。屬于農藥領域。
【背景技術】
[0002] 3,1-苯并惡嗪類是近年來受到廣泛關注的雜環化合物之一，通常具有廣泛的生物 活性，如殺菌、除草、抑制各種人體蛋白酶、以及潛在的非留類孕酮受體激動劑等。1986年， Hiroshi等人報道了一系列3，1_苯并惡嗪類化合物，發現它們對真菌具有高效的抑制活性， 特別是對小麥和黃瓜白粉病菌有10 0 %的抑制性，但對栽培植物沒有損害。19 9 5年， Kazuhiko Kondo等人報道了一類2-取代2，3-二氫-3，1-苯并惡嗪-4-酮可以參與內酰胺(青 霉素)類抗菌劑的carbapenem合成。John L. GiImore等人報道了一系列的2-芳基-3，1-苯并 惡嗪-4-酮被證明可以作為Clr絲胺酸蛋白酶的抑制劑，與參考化合物FUT-175是等效的并 且比其更具有選擇性。2002年，Michael Giitschow等人發現2-胺基-3，1-苯并惡嗪-4-酮對 人體組織蛋白酶G有抑制作用。2005年，Eric Colson等人發現一系列6-胺基-2-苯基-3,1-苯并惡嗪-4-酮酰胺和二肽衍生物有抗彈性蛋白酶性能，并證明4H-3，1-苯并惡嗪-4-酮是 人體白血球彈性蛋白酶(HLE)的良好抑制劑。2014年，Mahmood等人報道了 一系列2-芳基-3， 1-苯并惡嗪-4-酮對α-糜蛋白酶有很好的抑制作用，甚至比標準抑制劑α-胰凝乳更好。2014 年，Stephen等人合成了 4-取代3，1-苯并惡嗪-2-酮類化合物，發現其對人腦中的NKVNK3有 雙重選擇性的詰抗作用。2003年，Puwen Zhang等人合成了6-芳基3，1-苯并惡嗪類化合物， 發現化合物對小鼠進行堿性磷酸酶法試驗引起PR激動劑的范圍在EC 5q = O . 20~0.35nM，比 黃體酮(EC5q = O. 92nM)的更小，可以與MPA(EC5Q = 0 ·12ηΜ)相媲美。
[0003] 但是文獻沒有報道過1-胺基取代-3,1-苯并惡嗪類化合物的合成及其生物活性。 因此，我們合成了一類新型1 -(芳氨基乙基)-2-芳基-2，4-二氫-3，1-苯并惡嗪類化合物，并 測定其殺菌活性。
[0004] 目前3,1-苯并惡嗪的合成方法主要采用氨基芐醇和醛為原料，通過縮醛反應來制 備，主要的催化劑有SnCl4、Mn〇2、TsOH等。這些方法存在一些不足是反應時間長、產率較低、 催化劑用量較高，從而造成成本較高。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供的發明主要針對以上方法的不足提供一類新型1_(芳氨基 乙基)_2_芳基-3，1-苯并惡嗪類化合物的合成方法，用取代胺基苯甲醇化合物與芳醛反應， 利用一種新型催化劑三氟甲磺酸鑭(La(O 3SCF3)3),大大提高了反應產率，縮短了時間，也降 低了催化劑使用量，從而降低了生產成本。同時本發明也提供上述新型1-胺基-2-芳基-3， 1-苯并惡嗪類化合物的殺菌活性。
[0006] 本發明提供具有通式(I)的1_(芳氨基乙基)_2_芳基-3，1-苯并惡嗪類化合物：
[0008] 其中R1是苯基，氯代苯基，溴代苯基，C1-C3烷基苯基，C1-C3烷氧基苯基，苯基Cl-C3亞烷基，C1-C3烷基苯基C1-C3亞烷基，或C1-C3烷氧基苯基C1-C3亞烷基。
[0009] 優選的是，R1是苯基，氯代苯基，溴代苯基，C1-C2烷基苯基，C1-C2烷氧基苯基，苯 基C1-C2亞烷基，C1-C2烷基苯基C1-C2亞烷基，或C1-C2烷氧基苯基C1-C2亞烷基。
[0010] 優選的是，R1是：
[0011] C6H5，Cl-C6H5，Br-C 6H5，C6H5CH2，0-CH3C6H4CH2，IH-CH 3C6H4CH2，P-CH3C6H4CH2，O-CH 3OC6H4CH2 ,Iii-CH3OC6H4CH2, P-CH3OC6H4CH2,0-CH3C 6H4 ,Iii-CH3C6H4, P-CH3C6H4,0-CH3OC6H 4, m-CH3OC6H4^p-CH3OC6H 4O
[0012]優選的是，在通式⑴中：
[0013] R1 是 2-CH3C6H4 時，-NO2 是 2-N02 或 3-N02;
[0014] R1 是 3-CH3C6H4 時，-NO2 是 2-N〇2 或 3-N〇2 或 4-N〇2;
[0015] R1 是 4-CH3C6H4 時，-NO2 是 2-NO2 或 3-NO2;
[0016] R1 是 2-ClC6H4 時，-NO2 是 2-N02 或 3-N02 或 4-N02;或
[0017] R1 是 4-ClC6H4 時，-NO2 是 2-N02 或 3-N02 〇
[0018] 更優選的是，所述化合物選自：
[0019] 1) 1-( (2-甲苯基)氛基乙基)-2_(2_硝基苯基)_3，1-苯并惡嘆：
[0021 ] 2)1_((2_甲苯基)氛基乙基)_2_(3_硝基苯基)_3，1-苯并惡嘆：
[0023] 3)1_((3_甲苯基)氛基乙基)_2_(2_硝基苯基)_3，1-苯并惡嘆：
[0025] 4)1_((3_甲苯基)氛基乙基)-2_(3_硝基苯基)_3，1-苯并惡嘆：
[0027] 5)1-((3-甲苯基)氨基乙基)-2-(4-硝基苯基)-3，1-苯并惡嗪：
[0029] 幻^^-甲苯基彡氨基乙基彡^-^-硝基苯基彡^-苯并惡嗪：
[0031] 7)1-((4-甲苯基)氨基乙基)-2-(3-硝基苯基)-3，1-苯并惡嗪：
[0033] 8) 1_( (2_氣苯基)氛基乙基)-2_(2_硝基苯基)_3，1-苯并惡嘆：
[0035] 9) 1_( (2_氣苯基)氛基乙基)-2_(3_硝基苯基)_3，1-苯并惡嘆：
[0037] 10) 1-( (2_氣苯基)氛基乙基)-2_(4_硝基苯基)_3，1-苯并惡嘆：
[0039] 11) 1-( (4_氣苯基)氛基乙基)-2_(2_硝基苯基)_3，1-苯并惡嘆：
[0041 ] 12) 1_( (4_氣苯基)氛基乙基)_2_(3_硝基苯基)_3，1-苯并惡嘆：
[0043] 本發明還提供制備上述通式（I)化合物的方法，該方法包括：由通式（II)的2_(取 代胺基乙基)胺基苯基甲醇化合物與通式(III)的硝基苯甲醛化合物進行反應(例如氮雜縮 醛反應）：
[0045] 其中R1如上所定義。
[0046] 優選的是，在添加三氟甲磺酸鑭（La(O3SCF3)3)作為催化劑的情況下進行上述反 應。
[0047]優選的是，上述方法包括：由通式（II)的2_(取代胺基乙基）胺基苯基甲醇化合物 與通式（III)的硝基苯甲醛化合物在有機溶劑（如CHCl3和環己烷按照1:0.2-5、更優選1: 0.5-4的體積比的混合溶劑）中在添加三氟甲磺酸鑭(La(O 3SCF3)3)作為催化劑的情況下進 行反應(優選氮雜縮醛反應），分離，獲得通式(I)化合物。
[0048]優選的是，上述方法包括：由通式（II)的2_(取代胺基乙基）胺基苯基甲醇化合物 與通式（III)的硝基苯甲醛化合物在有機溶劑（如CHCl3和環己烷按照1:0.2-5、更優選1: 0.5-4的體積比的混合溶劑）中在添加三氟甲磺酸鑭(La(O 3SCF3)3)作為催化劑的情況下進 行反應(優選氮雜縮醛反應），減壓脫去溶劑，添加水，然后萃取(例如用乙酸乙酯萃取(例如 3次）），合并有機層，所得有機層用亞硫酸氫鈉溶液(優選飽和亞硫酸氫鈉溶液)洗滌(例如2 次或3次）以除去過量的醛，有機層依次用水、飽和食鹽水洗滌，將有機層干燥(例如用無水 硫酸鈉干燥)和減壓脫出溶劑，然后分離(例如柱層析分離)得到通式(I)的化合物。
[0049] 本發明還提供上述化合物在農業領域或農藥領域中作為殺菌化合物的用途。作為 農藥。
[0050] 通過實驗證明本發明的上述新型1-(芳氨基乙基)-2_芳基-2,4_二氫-3，1-苯并惡 嗪類化合物對農作物的病害具有較好的殺菌活性，并且其合成材料易得，合成方法簡單。
[0051] 所要殺滅的病菌是小麥赤霉病菌、黃瓜灰霉病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌， 水稻紋枯病菌或稻瘟病菌。
[0052] 對于其具體的合成方法，例如，其合成方法如反應流程1所示，主要利用三氟甲磺 酸鑭(La(SO3CF 3)3)為催化劑，用量10%mol，以2-(取代胺基乙基)胺基苯基甲醇和硝基苯甲 醛為原料，在CHCl 3和環己烷(體積比為1:4)的混合溶劑中，65°C下反應6h-8h，在后處理過 程中，加入亞硫酸氫鈉溶液洗滌除去過量的醛。具體過程如下：
[0053]在帶有回流冷凝管和干燥器的150mL圓底燒瓶中，2-(取代胺基乙基）胺基苯基甲 醇（2 · Ommol)，硝基苯甲酸（2 · 8mmol)，CHCl35mL和環己燒20mL(體積比為1: 4)，加入La (O3SCF3)3(C). Immol，10%mol)。將反應物加熱到65°C，并回流6h(TLC板跟蹤檢測）。反應完全 后減壓脫溶。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mLX3次），合并有機層，用飽和亞硫酸氫鈉溶 液(40mL X 3)洗滌除去過量的醛，依次用蒸餾水(40mL X 3)與飽、氯化鈉溶液(40mL X 3)洗滌 有機相，然后用無水硫酸鈉干燥有機相，減壓脫溶后經柱層析得產物。
[0055]該合成方法的優點之一是首次采用三氟甲磺酸鑭(La(O3SCF3)3)作催化劑來催化 鄰氨基芐醇與取代苯甲醛的氮雜縮醛反應合成取代的3,1-苯并噁嗪類化合，該催化劑的效 果好，用量少，僅10 %mol，但是反應產率高。該合成方法的優點之二是加入亞硫酸氫鈉溶液 (優選飽和亞硫酸氫鈉溶液)來除去過量的醛，從而顯著降低分離難度。
【具體實施方式】
[0056]以下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發明的上述內容做進一步的具體說 明，本發明包括但不限于此制備方法。
[0057]為了更好的理解本發明，現給出制備1_(芳氨基乙基)_2_芳基-3,1-苯并惡嗪類化 合物的實例，本發明包括但不限于此制備方法。
[0058]實施例1:1-((2_甲苯基)氨基乙基)-2-(2_硝基苯基)-3，1_苯并噁嗪的合成。
[0059] 稱取2-((2(2_甲基苯基氨基）乙基氨基）苯基）甲醇(0.5128,2.〇111111〇1)，2-硝基苯 甲醛(0.42288,2.8臟〇1)，加入裝有〇1(：1351^、環己烷201^(體積比為1 :4)的圓底燒瓶中，加 入La(C)3SCF3)30.1172g(0.1 mmol)。加熱回流6h(TLC板跟蹤檢測），反應完全后減壓脫溶。加 入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL X 3次），合并有機層，用飽和亞硫酸氫鈉溶液(40mL X 3)洗 滌除去過量的醛，依次用蒸餾水(40mL X 3)與飽、氯化鈉溶液(40mL X 3)洗滌有機相，然后用 無水硫酸鈉干燥有機相，減壓脫溶后經柱層析得到黃色油狀化合物，產率:77.1 %。
[0060] 1H NMR(500MHz，CDC13)S:7.7卜7·66(ι?，1H)，7·4