依魯替尼重要中間體4-苯氧基苯甲酰氯的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物合成領域，具體涉及依魯替尼重要中間體4-苯氧基苯甲酰氯的合 成方法。
【背景技術】
[0002] 依魯替尼是美國Pharmacyc lies公司和美國強生公司共同研發的一種口服的布魯 頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，于2013年2月被FDA授予突破性治療藥物資格，并分別于2013年 11月13日和2014年2月12日批準為套細胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴細胞白血病(CLL)的治療 藥物。該藥通過與靶蛋白BTK活性位點半胱氨酸殘基(Cys-481)選擇性的共價結合，不可逆 性的抑制BTK，從而有效的阻止腫瘤從B細胞迀移到適應于腫瘤生長環境的淋巴組織。
[0003] 潘崢·嬰等人[Pan，Z · Y · e t al · Di sco very of Se I ec t i ve Irre ver s ib I e Inhibitors for Bruton's Tyrosine Kinase.ChemMedChem 2007,2,58_61·]和專利 US20080108636報道的依魯替尼的合成過程，都是以4-苯氧基苯甲酸（2)為原料，首先和 SOCl2反應，得到相應的酰氯中間體(3)。然后酰氯和丙二腈作用，得到中間體(4)。中間體 (4) 和TMSCH2N2反應得到中間體(5)，它和水合肼反應得到咪唑中間體(6).化合物(6)在甲酰 胺中加熱成環得到中間體(7)。中間體(7)和哌啶醇(8)縮合得到中間體(9)。然后，脫保護得 到中間體(10)，再與丙烯酰胺(11)進行酰胺化反應得到依魯替尼（1)。
[0004]其中的重要中間體(3)即為4-苯氧基苯甲酰氯，此化合物是合成依魯替尼的重要 中間體。
[0006] 上述依魯替尼的合成路線較長，并且合成依魯替尼所需的原料及各種中間體都不 常見，另外成本都較高，這些都限制了依魯替尼的工業化生產。
【發明內容】
[0007] 為了克服上述現有技術中的某些或某個缺陷，本發明提供一種依魯替尼重要中間 體4-苯氧基苯甲酰氯的合成方法。
[0008]根據本發明的依魯替尼重要中間體4-苯氧基苯甲酰氯的合成方法，以二苯醚為原 料，經過酰基化反應合成4-苯氧基苯乙酮，然后進行氧化反應合成4-苯氧基苯甲酸，最后進 行酰化反應生成目標產物4-苯氧基苯甲酰氯。
[0013] 在反應釜中加入溶劑二氯甲烷，在攪拌中加入二苯醚與催化劑，將反應液冷卻至 〇_5°C后，加入酰基化試劑和溶劑二氯甲烷的混合溶液，保溫一段時間，反應結束，經分離提 純后得到中間體4-苯氧基苯乙酮。該酰基化反應為苯環上的親核取代反應，取代有一定定 位規律，主要為苯環的對位取代，低溫下則能確保優先對位取代。
[0014] 優選情況下，所述的二苯醚、酰基化試劑與催化劑的物質的量比為1:1:1-1:5:10; 所述的催化劑選自于氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵、三氟化硼;所述的酰基化試劑選自于乙酰氯、 乙酸酐。
[0015] 優選情況下，所述混合溶液中酰基化試劑和溶劑二氯甲烷質量比為1:1-1:10。
[0016] 優選情況下，所述的保溫時間為0.5-5h。
[0017] 優選情況下，所述的分離提純步驟為:將冰水緩慢加入反應釜中，靜置分層后，將 有機相依次用水、碳酸鈉水溶液及鹽水洗滌。加入無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后減壓 回收二氯甲烷。加入甲醇后繼續升溫減壓蒸餾殘余二氯甲烷溶劑，重復三次。最后將釜內反 應液自然冷卻得到中間體4-苯氧基苯乙酮。經該分離提純后，中間體4-苯氧基苯乙酮的純 度大大提供，并且溶劑得以回收利用。
[0018] 第二步(氧化反應）：
[0020]在反應釜中加入氧化劑、甲醇溶劑及上步中間體4-苯氧基苯乙酮，將渾濁的反應 液加熱至反應液完全溶清，并保溫回流。向反應液中加入酸調節PH至酸性，并持續攪拌0.5- 1.5h，冷卻后經分離提純得到中間體4-苯氧基苯甲酸。
[0021]優選情況下，4-苯氧基苯乙酮與氧化劑的物質的量比為1:10-1: 20;所述的氧化劑 選自于次氯酸鉀、次氯酸鈉、次氯酸鈣。
[0022]優選情況下，所述的加熱溫度為50_90°C。
[0023]優選情況下，所述的pH為3-5。
[0024]優選情況下，所述分離提純步驟包括抽濾得到粗品，再經乙醇重結晶，得到中間體 4-苯氧基苯甲酸。
[0025]第三步（酰化反應）：
[0027]在反應釜中加入溶劑甲苯，在不斷攪拌中加入第二步中間體4-苯氧基苯甲酸，隨 后加入酰化試劑，加熱回流〇. 5_2h至反應結束，經分離提純后得到產品4-苯氧基苯甲酰氯。 [0028]優選情況下，4-苯氧基苯乙酮與酰化試劑的物質的量比為1:1-1:5;所述的酰化試 劑選自草酰氯、氯化亞砜;所述的加熱回流溫度為40_90°C。
[0029] 優選情況下，所述的分離提純步驟為：向反應釜中加入冰水，靜置分層，將有機相 水洗、堿洗和鹽水洗滌后加入無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后減壓回收甲苯，得到產品 后精餾得到4-苯氧基苯甲酰氯。經該分離提純后，4-苯氧基苯甲酰氯的純度大大提供，并且 溶劑得以回收利用。
[0030] 本發明提供了依魯替尼的起始原料4-苯氧基苯甲酸和重要中間體4-苯氧基苯甲 酰氯的合成方法，原料易得，操作簡單，便于純化，合成產率高。對簡化依魯替尼合成過程， 降低其合成成本有重大作用，有利于依魯替尼的工業化生產。
【具體實施方式】
[0031] 下面通過具體實施例來進一步描述本發明的合成方法。本領域技術人員應該理 解，所列舉的實施例只是為了更好的理解和實現本發明，并不用于限制本發明。
[0032] 實施例1:
[0033] (1)在反應釜中加入850Kg二氯甲烷并進行攪拌，向反應釜中依次加入I OOKg的二 苯醚與300Kg的氯化鋅，將上述混合溶液冷卻到0-5°C，隨后滴加乙酰氯與二氯甲烷混合溶 液(90Kg乙酰氯溶于200Kg二氯乙烷），滴加完畢后，保溫1.5小時至反應結束。隨后向反應釜 中加入冰水，并靜置分層，有機相依次使用水、碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，接著加入無水硫 酸鎂干燥，過濾除去干燥劑后，減壓回收二氯甲烷。加入甲醇后，升溫減壓套蒸殘留二氯甲 烷，反復三次，趁熱放出釜內反應液并自然冷卻得到115Kg固體中間體1。
[0034] (2)在反應釜中分別加入1600Kg次氯酸鉀，SOOKg甲醇與上一步反應所得的中間體 1，攪拌后體系渾濁，緩慢升溫到40°C使物料完全溶清。接著升溫至70度并回流2小時，反應 結束后，向體系中加入適量鹽酸調節PH至3,繼續攪拌30分鐘。最后冷卻到10°C，抽濾離心得 到108Kg中間體2。
[0035] (3)在反應釜中加入900Kg甲苯并攪拌，慢慢加入中間體2，滴加氯化亞砜。滴畢，回 流30分鐘至反應結束。將冰水緩慢滴加入反應釜內，靜置分層，有機相依次使用水，碳酸氫 鈉水溶液洗滌，再經過鹽水洗滌。加入無水硫酸鎂干燥，過濾去除干燥劑后，減壓回收甲苯， 得到的產品經過精餾得到113Kg純品。最終產品純度為99.1%，轉化率為82.5%。
[0036] 實施例2:
[0037] (1)在反應釜中加入800Kg二氯甲烷并進行攪拌，向反應釜中依次加入I OOKg的二 苯醚與85Kg的三氯化鋁，將上述混合溶液冷卻到0-5°C，隨后滴加乙酰氯與二氯