C的柱溫下W 8ml/分鐘的流速通液1小時W達到平衡。注入上述化合物（±)-(I)(14mg)的正己燒一乙醇 (30:70、2mL)溶液后，一邊觀察UV檢測器一邊分別分離出第一峰(約12.5分鐘后~約15.5分 鐘后）和第二峰（約18分鐘后~約23分鐘后）。在重復相同的操作后，分別在減壓下饋去溶 劑。作為顯示成第一峰的化合物，得到本發明的化合物即（ + )-5-(3,4-二氣苯基）一5 - [(3-甲基一2-氧化晚一1(2^-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬（產量86111邑、光學純度〉 99.9%ee)。另外，作為顯示成第二峰的化合物，得到本發明化合物的對映體即（一)-5-(3,4-二氣苯基）一 5- [(3-甲基一2-氧化晚一U2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬(產 量84mg、光學純度99.8 % ee)。
[0154] 化合物(+ ) - (I)的物性值如下所示：
[0155] HPLC保留時間為14.4分鐘（分析條件，色譜柱:CHIRALPAKAD-H4.6ΦX250mm， 移動相:正己燒:乙醇=40:60，流速:0.5mL/分鐘，柱溫:30°C，檢測波長:254nm)
[0156] [日]〇26'7 =巧29.9° (C l.O'CHCb)
[0157] iH-NMR(400MHz，DMS0-d6)S:1.98(3H，s)，4.46(lH，d，J=13.3Hz)，4.60(lH，d，J = 13.3Hz)，6.12(lH，t，J = 6.9Hz)，7.25(lH，d，J = 6.9Hz)，7.29(lH，d，J = 6.0Hz)，7.45-7.58(2H，m)，7.65-7.73(lH，m)，8.63(lH，s)，10.98(lH，s)。
[015引 MS化SI-FTMS)m/z 334[M+扣+。
[0159] 另外，本發明化合物的對映體即（一）一5一（3,4一二氣苯基）一5一[(3一甲基一 2-氧化晚一l(2H)-基）甲基]咪挫燒一2,4-二酬（（一)-(I))的物性值如下所示。
[0160] HPLC保留時間為33.8分鐘（分析條件，色譜柱:CHIRALPAKAD-H4.6ΦX250mm， 移動相:正己燒:乙醇=40:60，流速:0.5mL/分鐘，柱溫:30°C，檢測波長:254nm)
[0161] [曰]〇27'3 = -196.7。k l.O'CHCb)
[0162] iH-NMR(400MHz，DMS0-d6)S:1.98(3H，s)，4.46(lH，d，J=13.7Hz)，4.60(lH，d，J =13.7Hz)，6.12( IH，t，J = 6.7Hz)，7.25( lH，d，J = 6.9Hz)，7.29( lH，d，J = 6.4Hz) ,7.45- 7.58(2H，m)，7.69(lH，ddd，J=2.3,7.8，12.4Hz)，8.62(lH，s)，10.98(lH，s)。
[0163] (2)通過制造法一2(使用不對稱元素的制造方法)進行制造
[0164] 試10]
[01 化]
[0166] (式中，星號(*)表示光學上純的形態。另外，各工序的編號表示本實施例中的工序 的順序。）
[0167] 工序 1
[016 引向所述化合物（1￥)(500111邑、1.8911111101)和(10-叔下基亞橫酷胺（345111邑、2.8511111101) 的甲苯（1.9mL)溶液中加入四異丙醇鐵(596化、2.85mmo 1)，在100°C下攬拌16小時。放置冷 卻至室溫，加入飽和氯化錠水溶液并攬拌。使用娃藻±對析出的固體進行過濾分離，用乙酸 乙醋清洗。將濾液和洗液的有機層分離，并用飽和食鹽水清洗。使用無水硫酸鋼進行干燥， 在減壓下饋去溶劑。使用柱色譜法(硅膠)對殘渣進行提純，得到化合物(XV)(產量447mg、產 率 64%)。
[0169] 工序 2
[0170] 在一20°C冷卻下，向所述化合物(XV) (244mg、0.67mmo 1)的甲苯（1.3mL)溶液中加 入1.8mol/LS甲基侶的甲苯溶液(556化、l.OOmmol)和Ξ甲基娃臘（126化、l.OOmmol)，在一 20°C下攬拌2小時。加入飽和氯化錠水溶液，通過過濾對析出的固體進行分離，用乙酸乙醋 清洗。將濾液和洗液的有機層分離，并用飽和食鹽水清洗。使用無水硫酸鋼進行干燥，在減 壓下饋去溶劑。使用柱色譜法(硅膠)對殘渣進行提純，得到化合物(XVI)(產量145mg、產率 55%)。
[0171] iH-NMR(400MHz，CDCl3)S:1.27(9H，s)，2.18(3H，s)，4.02(lH，d，J=13.7Hz)，4.80 (lH，d，J = 13.7Hz)，6.21(lH，t，J = 6.9Hz)，7.04(lH，m)，7.30(lH，m)，7.40-7.50(2H，m)。
[0172] 工序 3
[017引在冰冷下，向所述化合物(XVI) (130mg、0.33mmo 1)的乙酸乙醋（3.3mU溶液中加入 4mol/L氯化氨一乙酸乙醋溶液（1.5mL)，攬拌30分鐘。對反應液進行減壓濃縮后，將其溶解 于二氯甲燒(3.3mL)中，加入異氯酸Ξ氯乙酷基醋(4化L、0.40mmo 1)，在室溫下攬拌40分鐘。 加入Ξ乙胺(4化L、0.33mmol)，在室溫下攬拌2小時。對反應液進行減壓濃縮，通過使用柱色 譜法(硅膠)對殘渣進行提純，得到化合物(XVII)(產量142mg，產率90% )。
[0174] 1h-醒R(400MHz，CDCl3)S:2.23(3H，s) ,4.00(lH，d，J= 14.2Hz),5.07(lH，d，J = 14.2Hz)，6.20(IH，t，J = 6.9Hz)，7.16(lH，m)，7.22-7.33(2H，m) ,7.37-7.51 (2H，m) ,8.75 (lH，s)，10.17(lH，s)。
[0175] 工序 4
[0176] 向所述化合物(XVII) (125mg、0.26mmo 1)中加入6mo 1 /L鹽酸（5.2血），在100°C下攬 拌16小時。放置冷卻至室溫后，用水稀釋反應液，使用乙酸乙醋萃取2次。合并有機層并用飽 和食鹽水進行清洗、使用無水硫酸鋼進行干燥。在減壓下饋去溶劑，通過使用柱色譜法(娃 膠）對殘渣進行提純，得到無色固體的化合物（ + )-(1)(產量80mg，產率92%，光學純度 97.6%ee)〇
[0177] [α]〇26'5 =巧29.6。（C 0.05，C肥l3)
[017 引 iH-NMR(400MHz，DMS0-d6)S:1.98(3H，s)，4.46(lH，d，J=13.7Hz)，4.58(lH，d，J = 13.7Hz)，6.12(lH，t，J = 6.9Hz)，7.22-7.33(2H，m)，7.45-7.58(2H，m)，7.69(lH，ddd，J =2.3,7.8，12.4Hz)，8.51(lH，s)，10.99(lH，s)。
[0179] (試驗例）
[0180] 試驗例1
[0181] TACE阻礙實驗(體外)
[0182] Moss等人報道了TACE的堿基序列（]?〇33，]\1丄.等，船化'6 1997，385，733 - 736)。因 此，按照定量法從THP-1細胞等取得TACE的cDNA，將其整合入表達載體,?將該載體轉換 為哺乳動物細胞或昆蟲細胞，獲得TACE表達。
[0183] TACE阻礙實驗運樣進行:使用如上所述得到的TACE作為酶，并使用含有膜結合型 TNF的TACE切斷序列的巧光合成基質Nma(N-甲基鄰氨基苯甲酸）一Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg -Ser -Ser -Lys(D噸（二硝基苯基））一D -Arg -N此作為基質，測定被驗物質存 在和不存在狀態下的TACE的活性。W下顯示TACE阻礙實驗的方法。
[0184] 旨P，將由分析緩沖液A(含有200mM氯化鋼、5mM氯化巧、ΙΟμΜ硫酸鋒、2mg/mL牛血清 白蛋白的50mM Tr i S -鹽酸緩沖液（pH7.5))配制成的酶液90化和由分析緩沖液B (含有 200mM氯化鋼、5mM氯化巧、ΙΟμΜ硫酸鋒、0.05%化UR0NIC F-68的50mM Tris-鹽酸緩沖液 (PH7.5))配制成的20μΜ巧光合成基質90化混合，使其在37°C下反應1.5小時。然后，用巧光 強度計（實驗室系統(Xabsystems) Jluoroskan Ascent)在激發波長為355nm、測定波長為 460nm的條件下進行測定，求出酶活性。
[0185] 由被驗物質存在和不存在狀態下的酶活性求出阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
[0186] 結果是，本發明的（ + )-5-(3，4一二氣苯基）一5-[(3-甲基一2-氧化晚一1 (2H)-基）甲基]咪挫燒一2，4-二酬顯示出IC50值在lOOnMW下的TACE阻礙活性。
[0187] 試驗例2
[01則 MMP阻礙實驗
[0189] MMP阻礙實驗可W根據例如Bickett等(D.Mark Bickett等，Anal.Biochem. ,1993， 212,58-64)和Nagase等化.化gase等，J.Biol.Chem. ,1994,269,20952-20957)的方法，使 用巧光合成基質進行。W下顯示各MMP的阻礙實驗的方法。
[0190] MMP-1阻礙實驗
[0191] 將 180yL(100ng)人 MMP_l(Ca 化 iochem#444208)與 20 化的 lOmM 對氨基苯基乙酸隸 (ΑΡΜΑ)混和，通過在37°C下反應1小時來活化。將該20化酶液用分析緩沖液A稀釋至90化，將 其添加到90化的由分析緩沖液B配制成的20μΜ巧光基質（D叩一Pro-化3(β-環己基丙氨 酷）一Gly-切s(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-N出）中，在37°C下反應5小時。然后，用巧光強 度計（實驗室系統化absystems) Jluoroskan Ascent)在激發波長為355nm、測定波長為 460nm的條件下進行測定，求出酶活性。
[0192] 由被驗物質存在和不存在狀態下的酶活性求出阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
[0193] MMP-2阻礙實驗
[0194] 將90化（5叫）的人MMP-2(Ca化iochem#444213)與 10化的lOmM ΑΡΜΑ混和，通過在 37°C下反應1小時來活化。將10化該酶液用分析緩沖液A稀釋至90化，將其添加到90化的由 分析緩沖液B配制成的20μΜ巧光基質(M0CAc((7-甲氧基香豆素一4-基）乙酷基）一?'〇 - Leu_Gly_Leu_A2p:r(Dnp)_Ala_Arg_NH2、膚研究所#3163_v)中，在37°C下反應5小時。 然后，用巧光強度計（實驗室系統，Fluoroskan Ascent)在激發波長為320nm、測定波長為 40 5nm的條件下測定，求出酶活性。
[01M]由被驗物質存在和不存在狀態下的酶活性求出阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
[0196] MMP-3阻礙實驗
[0197] 將90化（1.5叫）的由分析緩沖液A配制成的人MMP-3(Ca化iochem#444217)添加到 90化的由分析緩沖液B配制成的20ιχΜ巧光基質NFF-3(M0CAc((7-甲氧基香豆素一4-基） 乙酉先基）一Ar邑--Pro -- Lys -- Pro--Val--Glu -- Nva -- Trp--Ar邑 -- Lys(Dnp)--NH2、月太石開究戶/f# 3168-V)中，在37°C下反應4小時。然后，用巧光強度計(實驗室系統，Fluoroskan Ascent) 在激發波長為320nm、測定波長為405nm的條件下進行測定，求出酶活性。
[0198] 由被驗物質存在和不存在狀態下的酶活性求出阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
[0199] MMP-8阻礙實驗
[0200] 將90化(2化g)的人MMP-8(Ca化iochem#444229)與 10化的lOmM ΑΡΜΑ混和，通過在 37°C下反應1小時來活化。將10化該酶液用分析緩沖液A稀釋至90