一種制備鹽酸莫西沙星的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物合成領域，具體地，涉及一種制備鹽酸莫西沙星的方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸莫西沙星(moxifloxacin hydrochloride)，是廣譜和具有抗菌活性的8-甲氧 基氟喹諾酮類抗菌藥物，能夠有效地治療多種細菌引起的感染，顯示出對革蘭陽性菌以及 非典型病原體具有良好的活性。化學名為1-環丙基-7-(S，S-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷_ 8_基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，其具體結構式如下：
[0004] 化學醫藥工作者對合成鹽酸莫西沙星的方法進行了廣泛的研究，例如EP0550903 公開了采用1 -環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸與(S，S) -2，8-二 氮雜環[4.3.0]壬烷在三乙胺的存在下，直接進行7-位取代反應，制備鹽酸莫西沙星。該方 法簡單易行，但是該方法的產品中會有大比例的6-位取代副產物，純化困難，影響了產品的 收率，大大影響了該方法的推廣。
[0005] 0價027314964公開了一種制備鹽酸莫西沙星的方法，該方法以1-環丙基-6,7-二 氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯為起始原料，經硼螯合反應與（S，S)-2,8 二氮雜雙環[4.3.0]壬烷親核取代反應然后酸化制備鹽酸莫西沙星，該方法步驟繁瑣，并且 由于沒有采用催化劑，反應時間較長，雜質中大部分仍為6-取代副產物，進一步純化困難， 影響該方法目標產物的在藥物中的應用。
[0006] 因此，本領域亟需一種方法簡單、收率高的制備鹽酸莫西沙星的方法。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的在于克服現有的制備鹽酸莫西沙星的方法中步驟繁瑣、產品收率低 的缺陷，提供一種適合工業化規模生產并且收率高、簡單的制備鹽酸莫西沙星的方法。
[0008] 本發明的發明人在研究中意外發現，在CuCl2和乙二醇存在下，將異丁胺與與1-環 丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯進行混合，銅離子、乙二醇會 與4位羰基以及6位氟通過分子間作用力形成配位中間體，此時，異丁胺只能作用于7-位氟 原子，然后再與(S，S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷進行親核取代反應，使得親核反應只發 生在7-位上，從而克服了現有技術通過硼酸酯螯合物中間體反應6-位副產物多且收率低的 缺陷。
[0009] 為了實現上述目的，本發明提供一種制備鹽酸莫西沙星的方法，該方法包括以下 步驟:在保護氣體存在下，將C11CI2、乙二醇、異丁胺和I-環丙基-6，7-二氣-1，4-二氫-8-甲 氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯加入到裝有甲醇的反應釜中，在45~55°C接觸反應3小時，然 后升溫至65~80°C，加入(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷繼續反應4小時，熱過濾濾除 不溶物，室溫下滴加濃鹽酸，調節pH值至2，攪拌，降溫至-10~-5°C析晶，抽濾，冷乙醇洗滌， 真空干燥，得鹽酸莫西沙星。
[0010]在本發明中，CuCl2、乙二醇的加入量關系親核反應的位置關系，氯化銅和乙二醇 太少則不能形成穩定的配位中間體，6-位取代副產物增多；異丁胺作為大位阻有機堿并不 會與7-位形成配位的氟作用，從而進一步提高了親核反應的選擇性;優選情況下CuCl 2、乙 二醇、異丁胺和1-環丙基-6,7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩爾 比為0.3~0.6:1 ~1.5:1.2~2:1。
[0011] 更優選情況下，在本發明中，CuCl2、乙二醇、異丁胺和1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二 氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩爾比為0.3~0.4:1.1~1.2:1.6~2:1。
[0012] 在本發明中，為了促進反應方向向鹽酸莫西沙星的方向進行，優選情況下，所述1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯與（S，S)-2，8-二氮雜雙環 [4.3.0]壬烷的摩爾比為1:1.05~1.2。更優選情況下，所述1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫- 8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯與（S，S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷的摩爾比為1: 1.1〇
[0013] 在本發明提供的制備鹽酸莫西沙星的方法中，由于各反應的反應溫度會影響配位 穩定性以及親核反應的活性等，為了保持反應的選擇性并且提高反應速度，優選情況下，所 述接觸反應的溫度為45~50°(3;加入(3,5)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷后，繼續反應的溫 度為68-72°C。
[0014] 在本發明中，為了減少產物的損失，同時除去如銅化合物等雜質，優熱過濾除去不 溶物，更優選情況下，所述熱過濾的溫度為55~60°C。
[0015] 8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述保護氣體為氮氣、氦氣或氬氣。
[0016] 在本發明中，反應中所用溶劑的量并沒有特別的限定，例如甲醇的使用量可以為 1-環丙基-6,7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的10倍體積(mL)。
[0017] 在本發明中，所述保護氣體可以為氮氣、氦氣或氬氣。本發明所指的室溫是指25°C ±5°C。本發明使用冷乙醇進行洗滌保證了產品的純度，同時不至于產品損失過多，冷乙醇 可以為〇-l〇°C的乙醇。
[0018]在本發明中，可以采用本領域常規的方法對反應進行監測跟蹤，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反應完畢指TLC監測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于 2%〇
[0019]具體地，本發明的合成路線如下：
[0021] 采用本發明提供的制備鹽酸莫西沙星的方法，操作步驟更加簡單，選擇性好，不會 出現不易純化的6-位副產物，鹽酸莫西沙星的收率大大提高。
[0022] 本發明的其它特征和優點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細說明。。
【具體實施方式】
[0023] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。但這些實施例僅限于說明本發明而不 是對本發明的保護范圍的進一步限定。
[0024] 實施例1
[0025] -種鹽酸莫西沙星的制備方法，包括以下步驟：
[0026] 氮氣保護下，將C11CI2 6 · lg(40mmol)、乙二醇6 · 4g( 1 lOmmol)、異丁胺12 · 4g (170mmol)和1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯32.3g (lOOmmol)加入到裝有320mL甲醇的反應釜中，在50°C接觸反應3小時，然后升溫至68°C，加 入(S，S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷13.9 8(11〇111111〇1)繼續反應4小時，熱過濾(溫度為58 °C)濾除不溶物，室溫下滴加濃鹽酸，調節pH值至2,攪拌2小時后降溫至-5°C析晶，抽濾，7令 乙醇洗滌，真空干燥，鹽酸莫西沙星白色固體40.7g，收率為93.0%，純度99.82% (HPLC面積 歸一法）。
[0027] 實施例2
[0028] -種鹽酸莫西沙星的制備方法，包括以下步驟：
[0029] 氮氣保護下，將C11CI2 4 · 6g( 30mmol)、乙二醇6 · 4g( 1 lOmmol)、異丁胺 14 · 6g (200mmol)和1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯32.3g (lOOmmol)加入到裝有320mL甲醇的反應釜中，在48°C接觸反應3小時，然后升溫至70°C，加 入(S，S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷15.1 8(120111111〇1)繼續反應4小時，熱過濾(溫度為60 °C)濾除不溶物，室溫下滴加濃鹽酸，調節pH值至2,攪拌2小時后降溫至-10°C析晶，抽濾，冷 乙醇洗滌，真空干燥，得鹽酸莫西沙星白色固體40.5g，收率為92.4%，純度99.79 % (HPLC面 積歸一法）。
[0030] 實施例3
[0031 ] -種鹽酸莫西沙星的制備方法，包括以下步驟：
[0032]氮氣保護下，將C11CI2 5 · 3g ( 35mmol)、乙二醇7g (120mmo 1)、異丁胺 11 · 7g (160mmol)和1-環丙基-6，7-二氟