鹽酸魯拉西酮的新晶型及其制備方法
【專利說明】
[0001 ]分案信息
[0002] 本申請是申請日為2013年3月6日，申請號為201310071135.2,發明名稱為"鹽酸魯 拉西酮的新晶型及其制備方法"的分案申請。
技術領域
[0003] 本發明屬于化合物領域，涉及鹽酸魯拉西酮的新晶型及其制備方法。
【背景技術】
[0004] 鹽酸魯拉西酮是一種具有雙重作用的新型抗精神病藥物。它的化學名為：（3aR， 43,71?，7&3)-2-{(11?，21〇-2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基）哌嗪-1-基甲基]環己基甲基}六 氫-1H-4，7-甲基異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽，其結構式如下：
[0006] 魯拉西酮對多巴胺D2受體、5-HT2A受體、5-HT7受體、5-HTu受體和a2c腎上腺素受體 均具有高度的親和性，適用于治療精神分裂癥中的認知缺損。作為新一代的非典型性抗精 神病藥物，魯拉西酮在改善精神分裂癥的陽性及陰性癥狀以及減少不良反應方面，具有明 顯優勢。鹽酸魯拉西酮2010年10月由美國FDA批準上市，其長期的療效與安全性有待臨床進 一步考察和評價。
[0007] 藥物多晶型是指藥物存在有兩種或兩種以上的不同晶型物質狀態。同一種固體化 學藥物由于分子的排列形式及對稱規律不同，可以形成多種不同的晶型固體物質狀態，這 種同一物質的不同晶型固體狀態通常被稱為"多晶型現象"。因為結晶條件差異，固體藥物 在析出重結晶時受到多種因素影響，分子間鍵合方式和相對排列可能發生變化，從而表現 為不同晶型；藥物分子也可包裹溶劑分子，與不同溶劑分子形成不同晶型；而且，藥物分子 也可能是非晶態。由于藥物的不同晶型可以影響一些藥物的臨床療效、毒副作用及質量穩 定性等。通過對藥物多晶型的研究，有利于選擇和增進藥物療效、降低毒副作用及保證制備 和儲存過程中的質量等方面。
[0008] 鹽酸魯拉西酮具有多種晶型，據文獻報道，鹽酸魯拉西酮至少有6種結晶型態。專 利W02012/123858 A1報道了一種鹽酸魯拉西酮無定型形態及其制備方法，專利W02012/ 063246 A1報道了另一種鹽酸魯拉西酮無定型形態及其制備方法，專利W02012/107890 A2 報道了4種鹽酸魯拉西酮晶型（晶型1、2、3、4)及其制備方法、藥理活性。
[0009] 多晶型藥物，由于結構不同，其熔點、溶解度、穩定性等均有可能不同，這會影響藥 物在體內的吸收和釋放，進而影響藥物的療效和安全性。因此，針對鹽酸魯拉西酮的多晶型 現象，有必要研究其多晶型情況。
【發明內容】
[0010] 本發明的目的在于提供新的鹽酸魯拉西酮新的晶型:A、B、C型。
[0011] 本發明的目的還在于提供A、B、C這三種晶型的制備方法。
[0012] 本發明的目的還在于提供A、B、C這三種晶型在制備治療精神分裂癥方面的應用。
[0013] 本發明的目的可通過如下技術方案實現：
[0014] 本發明公開了一種式(I)的鹽酸魯拉西酮晶體，
[0016] △型鹽酸魯拉西酮晶體，其乂-射線粉末衍射圖譜在20角為11.63°±〇.2、15.26°± 0.2、17.28° ±0.2、19.70° ±0.2和22.12° ±0.2處有衍射峰;特別是在 11.63° ±0.2、15.26° ±0.2、17.28° ±0.2、19.70° ±0.2、22.12° ±0.2、9.09° ±0.2、14.08° ±0.2、15.67° ±0.2、 16.60° ±0.2和20.99° ±0.2處有衍射峰。A型鹽酸魯拉西酮晶體的進一步X-射線粉末衍射 圖譜基本上如圖1 ^型鹽酸魯拉西酮晶體的進一步差示掃描量熱儀的分解吸熱峰為276.9 °C，測試條件:30~300°C，升溫速率10°C/min，鋁坩堝加蓋扎孔，氮氣30mL/min j型鹽酸魯 拉西酮晶體的進一步熱失重特征失重量:225~249°C失重6.32%，測試條件:30~300°C，升 溫速率 l〇°C/min，氮氣 40mL/min。
[0017]8型鹽酸魯拉西酮晶體，其乂-射線粉末衍射圖譜在20角為15.〇5°±〇.2，16.38°± 0·2、17·02° ±0.2、19.47° ±0.2、20.69° ±0.2和21.87° ±0.2處有衍射峰;特別是在 15.05° ±0.2，16.38° ±0.2、17.02° ±0.2、19.47° ±0.2、20.69° ±0.2、21.87° ±0.2、8.87° ±0.2、 11.42° ±0.2、13.82° ±0.2、15.43° ±0.2和17.35° ±0.2處有衍射峰。B型鹽酸魯拉西酮晶 體的進一步X-射線粉末衍射圖譜基本上如圖2』型鹽酸魯拉西酮晶體的進一步差示掃描量 熱儀的特征吸熱峰為115.9°C，特征放熱峰為175.3°C，分解吸熱峰為270.2°C，測試條件:30 ~300°C，升溫速率10°C/min，鋁坩堝加蓋扎孔，氮氣SOmL/miruB型鹽酸魯拉西酮晶體的進 一步熱失重特征失重量：熱失重特征失重量：66~92°C失重7.24 %，214~238°C失重 7 · 90 %，測試條件:30~300°C，升溫速率10°C/min，氮氣40mL/min。
[0018](：型鹽酸魯拉西酮晶體，其乂-射線粉末衍射圖譜在20角為12.5〇°±〇.2，13.85°± 0.2，15.76°±0.2、17.15°±0.2、17.54°±0.2、19.91°±0.2、24.48°±0.2和26.16°±0.2 處有衍射峰，特別是在 12.50° ±0.2,13.85° ±0.2,15.76° ±0.2、17.15° ±0·2、17· 54° 土 0.2、19.91° ±0.2、24.48° ±0.2、26.16° ±0.2、9.31° ±0.2、11.00° ±0.2、19.37° ±0.2、 20.83° ±0·2、21·91° ±0·2、26·65° ±0.2和28.48° ±0.2處有衍射峰。C型鹽酸魯拉西酮晶 體的進一步X-射線粉末衍射圖譜基本上如圖3Χ型鹽酸魯拉西酮晶體的進一步差示掃描量 熱儀的特征吸熱峰為127.3°C，特征放熱峰為178.2°C，分解吸熱峰為272.5°C，測試條件:30 ~300°C，升溫速率10°C/min，鋁坩堝加蓋扎孔，氮氣30mL/min<X型鹽酸魯拉西酮晶體的進 一步熱失重特征失重量:78~104°C失重11.47 %，222~243°C失重6.72%，測試條件:30~ 300°C，升溫速率 10°C/min，氮氣 40mL/min。
[0019] 本發明還涉及一種制備A型鹽酸魯拉西酮晶體的方法，其包括：
[0020] (1)將魯拉西酮溶解在有機溶劑中，魯拉西酮與有機溶劑的重量與體積比為1:10 ~1:100(W/V)，加熱至30~100°C，其中所述的有機溶劑為醇類、酯類、酮類、醚類或鹵代烷 烴類；
[0021] (2)加入乙酸乙酯氯化氫溶液，魯拉西酮與乙酸乙酯氯化氫溶液的質量與體積比 為:2.5:1~1.5:1(W/V)，室溫攪拌1~6h;
[0022] (3)過濾得到白色固體；
[0023] (4)50°C以下烘干得到鹽酸魯拉西酮晶型A。
[0024] 鹽酸魯拉西酮晶體A的制備方法中，所述的醇為&-C8的醇或它們的混合物，所述酯 為C2_C 8的酯或它們的混合物，所述酮為C2_C8的酮或它們的混合物，所述醚為C 2_C8的醚，所 述鹵代烷烴為1-4鹵代的烷烴或它們的混合物。優選的所述的心-心的醇為甲醇、無水乙醇、 95%乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇或乙二醇;所述C 2-C8的酯為乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯、乙 酸丁酯;所述的酮為丙酮或2-丁酮;所述1-4鹵代的烷烴為二氯甲烷，氯仿、1，2_二氯乙烷； 所述C 2-C8的醚為四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚。
[0025] 本發明還涉及一種制備B型鹽酸魯拉西酮晶體的方法，包括：
[0026] (1)將魯拉西酮溶解在異丙醇氯化氫溶液中，魯拉西酮與異丙醇氯化氫溶液的質 量與體積比為1:5~1:7.5(W/V)，加熱至30~70°C，加入醇稀釋，魯拉西酮與所加入醇的質 量與體積比為1:5~1:50(W/V)，
[0027] (2)室溫攪拌1~611;
[0028] (3)過濾得到白色固體；
[0029] (4)50°C以下烘干得到鹽酸魯拉西酮晶體B。
[0030] B型鹽酸魯拉西酮晶體的制備方法中，其所述的醇為&_(：8的醇或它們的混合物;所 述&-(：8的醇優選異丙醇、乙醇或95%乙醇。
[0031] 本發明還涉及一種制備C型鹽酸魯拉西酮晶體的方法:包括
[0032] (1)將魯拉西酮溶解在酯類溶劑中，魯拉西酮與脂類溶劑的重量與體積比為1:10 ~1:100(W/V)，加熱至60~135°C;
[0033] (2)加入異丙醇氯化氫溶液，魯拉西酮與異丙醇氯化氫溶液的質量與體積比為1:5 ~1:7.5(W/V)，室溫攪拌1~6h;
[0034] (3)過濾得到白色固體；
[0035] (4)50°C以下烘干得到鹽酸魯拉西酮晶體C。
[0036] C型鹽酸魯拉西酮晶體的制備方法中，所述酯為C2_C8的酯或它們的混合物;所述酯 優選乙酸乙酯，乙酸丙酯、丙酸乙酯或乙酸丁酯。
[0037] 本發明還涉及一種藥物組合物，其包含權利要求1所述的A型或B型或C型鹽酸魯拉 西酮晶體和藥學上可接受的輔料。
[0038] 最后，本法還涉及A型或B型或C型鹽酸魯拉西酮晶體在制備預防或治療中樞神經 系統疾病藥物中的應用。所述中樞神經系統疾病優選為精神分裂癥。
[0039] 鹽酸魯拉西酮晶型B，80~160°C烘1~6h，即轉化為晶型A。
[0040]有益效果:本發明提供了三種新的鹽酸魯拉西酮晶型，重點研究了A、B和C型鹽酸 魯拉西酮晶型的溶解性、穩定性等，試驗顯示，鹽酸魯拉西酮晶型A、B、C性質穩定