噁唑烷酮抗菌藥中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及噁唑烷酮抗菌藥中間體的制備方法。 2、
【背景技術】
[0002] 噁唑烷酮類抗菌藥是繼磺胺類和氟喹諾酮類后開發的一類新型化學全合成抗菌 藥，具有抑制多重耐藥革蘭氏陽性菌的作用。
[0003] 專利申請W02013044845A1是由山東軒竹醫藥科技有限公司研發的新型噁唑 烷酮抗菌藥，用于抑制多重耐藥革蘭氏陽性菌。5-溴-N-甲基-N-(l-甲基-1H-四氮 唑-5-基）吡啶-2-胺是制備化合物6、化合物7及其類似物的重要中間體，在專利申請 TO2013044845A1公開的具體制備方法如下：
[0005] 其中第一步反應產率33 %，產率均過低，不適合工業生產。 3、
【發明內容】
[0006] 本發明所要解決的技術問題在于，提供噁唑烷酮抗菌藥（R)-3_(3-氟-4-(6-(甲 基（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）氨基）吡啶-3-基）苯基）-5-(羥甲基）噁唑烷-2-酮 及其類似物的中間體式5化合物的制備方法，該方法可以有效提高反應產率。
[0007] 方案 1.
[0008] (1)有機溶劑中，在甲醛、甲醛水溶液、甲醛有機溶液或多聚甲醛和酸的作用下，反 應溫度為10_120°C，將式1化合物與式2化合物以摩爾比為1:0. 2~1:5的比例進行親核 反應，反應時間為5-30小時，通過后處理純化得到式3化合物，
[0010] (2)在有機溶劑中，將式3化合物與式4化合物以摩爾比為1:0. 2~1:5的比例和 有機堿或無機堿進行反應，反應溫度控制在10-150°C，反應時間控制在5-30小時，得到式5 化合物，
[0012] 其中
[0013] Y選自鹵素、氣、羥基、氣基、氛基、硝基、Q 6烷基、鹵代C i 6烷基、C i 6烷氧基、氣基 G 6烷基、氣基c i 6烷氧基、甲醜基氣基、c i 6烷基幾基氣基、c i 6烷基亞橫醜基、c i 6烷基橫醜 基、酸基Ci 6烷基、c i 6烷基幾基氧基或c i 6烷基幾基；
[0014] R選自氣、羥基G 6烷基、氣基C i 6烷基、C i 6烷基氧基C i 6烷基或C i 6烷基；
[0015] &選自鹵素 、C i 6烷基磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基；
[0016] 私選自鹵素、羥基、氣基、氛基、C i 6烷基、C i 6烷氧基、氣基C i 6烷基、氣基C i 6燒氧 基或G 6烷基幾基；
[0017] η選自0~4;m選自0~4。
[0018] 方案2.上述方案1中，
[0019] Y選自氫或C16烷基；
[0020] R選自氫或羥基Q 6烷基；
[0021] 札選自鹵素；
[0022] R2選自鹵素；
[0023] η選自l;m選自1。
[0024] 方案3.上述方案1-2中步驟⑴得到的式3化合物選自1-甲基-N_((p-甲苯 基硫）甲基）-1Η-四氮唑-5-胺，具體結構為
步驟（2)得到的 式5化合物選自5-溴-N-甲基-N-(l-甲基-1H-四氮唑-5-基）吡啶-2-胺，具體結構為
[0025] 方案4.上述方案1-3中，步驟⑴中所述的有機溶劑選自一種或多種芳香烴類、 脂肪烴類、脂環烴類、鹵化烴類、醇類、醚類、酯類、酮類、二醇衍生物類、酚類、腈類或雜芳烴 類，芳香烴類溶劑選自苯、甲苯或二甲苯；脂肪烴類溶劑選自戊烷、己烷、庚烷或辛烷；脂環 烴類溶劑選自環戊烷或環己烷；鹵化烴類溶劑選自二氯甲烷、氯仿、氯苯或二氯苯；醇類溶 劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；醚類溶劑選自四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或環氧丙烷；酯 類溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯或乙酸丙酯；酮類溶劑選自丙酮、甲基 丁酮或甲基異丁酮；二醇衍生物類溶劑選自乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丁醚、 乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酚類溶劑選自苯酚或對甲苯酚；腈類溶劑選自乙腈或丙 腈；；所述的酸選自冰乙酸、乙酸、甲酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、水楊酸、草酸、丙二 酸、丁二酸、苯甲酸、苯酚、酒石酸、檸檬酸或枸櫞酸；所述式1化合物與式2化合物的摩爾 比選自1:0. 2~1:10;步驟（2)中所述的有機溶劑選自一種或多種芳香烴類、脂肪烴類、 脂環烴類、鹵化烴類、醇類、醚類、酯類、酮類、二醇衍生物類、酚類、腈類、酰胺類、砜類、亞砜 類或雜芳烴類，芳香烴類溶劑選自苯、甲苯或二甲苯；脂肪烴類溶劑選自戊燒、己燒、庚烷或 辛烷；脂環烴類溶劑選自環戊烷或環己烷；鹵化烴類溶劑選自二氯甲烷、氯仿、氯苯或二氯 苯；醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；醚類溶劑選自四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或環 氧丙烷；酯類溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯或乙酸丙酯；酮類溶劑選自 丙酮、甲基丁酮或甲基異丁酮；二醇衍生物類溶劑選自乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二 醇單丁醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酚類溶劑選自苯酚或對甲苯酚；腈類溶劑選自 乙腈或丙腈；酰胺類溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；砜類溶劑選自二 甲砜、苯乙砜、二乙砜、二苯基砜或環丁砜；亞砜類溶劑選自二甲基亞砜、二乙基亞砜或芐基 亞砜；雜芳經類溶劑選自R比啶；所述式3化合物與式4化合物的摩爾比選自1:0. 2~1:5 ; 所述的有機堿選自叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、丁基 鋰、苯基鋰、二異丙基氨基鋰或六甲基二硅氨基鋰中的一種或多種；所述的無機堿選自氫化 鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或多種。
[0026] 所述式1化合物與式2化合物的摩爾比優選1:1~1:1. 5,更優選1:1~1:1. 2。
[0027] 所述式3化合物與式4化合物的摩爾比優選1:1~1:4,更優選1:1~1: 2。
[0028] 方案5.上述方案1-4中，步驟⑴中所述的親核反應的溫度選自10_120°C，優 選50-90°C，更優選60-80°C ;所述的親核反應的時間選自5-30小時，優選10-25小時，更 優選10-20小時；步驟（2)中所述的反應溫度選自10°C -150°C，優選10-120°C，更優選 20-100°C ;所述的反應時間選自5-30小時，優選10-25小時，更優選15-20小時。
[0029] 方案6本發明還提供5-溴-N-甲基-N-(l-甲基-1H-四氮唑-5-基）吡啶-2-胺 的制備方法，其包括下列步驟：（1)乙醇溶劑中，在甲醛和冰乙酸的作用下，反應溫度控制 在80°C，將化合物1-甲基-1Η-四氮唑-5-胺與4-甲基苯硫酚以摩爾比為1:1.2的比例 進行親核反應20小時，通過后處理純化得到1-甲基-N-((p-甲苯基硫）甲基）-1Η-四氮 唑-5-胺，
[0030]
[0031] (2)在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中，反應溫度控制在100°C，將1-甲基-N-((p-甲 苯基硫）甲基）-1Η-四氮唑-5-胺與5-溴-2-氯吡啶以摩爾比為1:2的比例和叔丁醇鋰 進行反應20小時，通過后處理純化得到5-溴-N-甲基-N-(l-甲基-1H-四氮唑-5-基） 吡啶-2-胺，
[0032]
[0033] 方案7上述方案1-5步驟（1)中所述的親核反應之后還包括如下后處理步驟：① 將反應體系冷卻，加入一種或多種化合物3的不良溶劑，所述的不良溶劑選自無機溶劑和/ 或有機溶劑；所述的無機溶劑選自水；所述的有機溶劑選自石油醚、乙醚或甲基叔丁基醚； ②抽濾，濾餅干燥或經硅膠柱層析分離提純、重結晶或柱色譜分離提純后得到式3化合物； 步驟（2)中所述的反應之后還包括如下后處理步驟：①將反應體系冷卻，加入一種或多種 化合物5的不良溶劑，所述的不良溶劑選自無機溶劑和/或有機溶劑；所述的無機溶劑選自 水；所述的有機溶劑選自石油醚、乙醚或甲基叔丁基醚；②萃取，萃取所用的有機溶劑選自 乙酸乙酯或二氯甲烷，優選乙酸乙酯；③濃縮除去溶劑，所得固體經硅膠柱層析分離提純， 重結晶或柱色譜分離提純后得到式5化合物，所述的重結晶的試劑選自甲醇、乙醇、異丙 醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃或其中一種或多種的混合溶劑，優選甲醇、乙醇、乙酸乙 酯、二氯甲烷或其中一種或多種的混合溶劑；所述的硅膠柱層析分離提純、柱色譜分離提純 的洗脫劑選自乙酸乙酯、乙腈、石油醚、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、三乙胺或其中一種 或多種的混合溶劑，優選乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、乙醚或其中一種或多種的混合溶劑。
[0034] 方案8.式3所示化合物為：
[0035]
[0036] 其中，R、Y、η如方案1中所定義。
[0037] 發明詳述
[0038] 本發明所述的"鹵素"是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。優選氟原子和氯原 子。
[0039] 本發明所述的"(：16烷基"表示直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，如甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基 丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊 基、1-甲基