一種4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及化學合成技術領域，具體涉及一種甲氧氯普胺中間體4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法。
【背景技術】
[0002]甲氧氯普胺(Metoclopramide)又名胃復安，為多巴胺D2受體詰抗劑，同時還具有 5-羥色胺第4(5-HT4)受體激動效應，對5-HT3受體有輕度抑制作用。可作用于延髓催吐化學 感受區(CTZ )中多巴胺受體而提高CTZ的閾值，具有強大的中樞性鎮吐作用。
[0003] 4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯是合成甲氧氯普胺的關鍵中間體。對于它 的合成，國內鮮有公開報道的文獻。4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯結構式如下：
[0004] 文南犬M Murakami，N Inukai，A Koda，K Nakano，"An Improved Synthesis of Metoclopramide" ，Chemical & Pharmaceutical Bulletin，1971， 19(8):1696-1699和R， Pakula,K, Butkiewicz，Z， Trojanowska，J， Ruszczak，"New findings in the synthesis of metoclopramide，Archiv Der Pharmazie，1980，313(4) :297-300中記載的 甲氧氯普胺的合成方法中提到了 4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，都是 氯氣作為氯代試劑，乙酸做溶劑來合成4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯。由于氯氣 是劇毒氣體，在運輸、儲存、生產設備等方面均有較高的要求，并在運輸及生產過程中存在 風險，而且乙酸氣味較大，后處理過程中產生大量的工業廢酸，對環境污染較大，不利于工 業化生產。
【發明內容】
[0005] 為了解決上述的技術問題，本發明提供了一種4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸 甲酯的制備方法。該方法采用了新的原料制備4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯，避 開了氯氣和乙酸，大大降低了對環境的污染程度，操作簡單、不需要特殊的生產設備，易于 工業化生產。
[0006] 本發明是通過下述的技術方案來實現的： 一種4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法，包括如下步驟： 4_乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯與N-氯代丁二酰亞胺在N，N-二甲基甲酰胺中反應得 到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品。
[0007] 上述反應的反應方程式如下：
優選的，上述的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法，包括如下步驟： 將4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入N-氯代丁二酰 亞胺，保溫反應，得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品。
[0008] 優選的，上述的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法中，所述4-乙 酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯與N，N-二甲基甲酰胺的重量比為1:1-3。
[0009] 優選的，上述的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法中，所述4-乙 酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯與N-氯代丁二酰亞胺的重量比為1:0.5-1.2。
[0010] 優選的，上述的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法中，所述保溫 反應為分階段保溫，先在30-45°C保溫，再在60-80°C保溫。
[0011] 優選的，上述的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法中，所述4-乙 酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品加去離子水精制后可得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲 氧基苯甲酸甲酯精品。
[0012] 以上4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法，將4-乙酰胺基-2-甲氧 基苯甲酸甲酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入N-氯代丁二酰亞胺，保溫反應，得到4-乙酰 胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品，分離4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品后 得到N，N-二甲基甲酰胺母液，N，N-二甲基甲酰胺母液可以不經處理作為下次4-乙酰胺基-5_氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯制備的溶劑使用。可直接套用6次以上，所得4-乙酰胺基-5-氯_ 2-甲氧基苯甲酸甲酯產品質量收率穩定，表明反應不受母液套用的影響。
[0013] 優選的，所述N，N-二甲基甲酰胺母液套用時，母液中所含有的N，N-二甲基甲酰胺 的重量與投料的4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯重量比為1-3:1。
[0014] 優選的，本發明的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法，其特征在 于， (1) 將N，N-二甲基甲酰胺加入到反應容器中，投入4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯， 攪拌溶清，投入N-氯代丁二酰亞胺，緩慢升溫至30-45°C，保溫反應一定時間，再升溫至60-80°C，保溫反應一定時間；反應完畢，降溫至0°C保溫析晶8h，甩料得到4-乙酰胺基-5-氯_ 2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品濕品和N，N-二甲基甲酰胺母液，N，N-二甲基甲酰胺母液保留備 用； (2) 將4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯粗品濕品加入到去離子水中精制，升溫 至50°C保溫3-5h，抽濾、烘干得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯精品。
[0015] 優選的，所述步驟（1)中30-45°C保溫反應時間為4-6h，60-80°C保溫反應時間為 3-5h〇
[0016]本發明的有益效果在于： (1)本發明的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法中，采用N-氯代丁二 酰亞胺作為氯代試劑與4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸甲酯反應得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲 氧基苯甲酸甲酯，避免了使用劇毒氯氣，節約了運輸、儲存成本，減少了運輸及生產過程的 危險性，降低了對生產設備的要求，大大節約了原料成本。
[0017] (2)本發明的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法中，采用N，N-二 甲基甲酰胺作為反應溶劑，避免了使用氣味較大的乙酸及后處理過程中產生大量的工業廢 酸，對環境友好，且N，N-二甲基甲酰胺作為反應溶劑可以反復套用，大大節約了原料成本， 有利于工業化生產。
[0018] (3)本發明的4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制備方法中，采用N，N-二 甲基甲酰胺作為反應溶劑，初始反應摩爾收率稍低，隨著N，N-二甲基甲酰胺母液套用次數 的增多，收率有所提高，平均摩爾收率達到88%以上，母液的連續套用，減少了廢溶劑的產 生，減小了對環境的污染程度。
【具體實施方式】
[0019] 下面結合具體實施例對本發明作更進一步的說明，以便本領域的技術人員更了解 本發明，但并不因此限制本發明。
[0020] 實施例1 將100g N，N-二甲基甲酰胺加入到1L反應瓶中，投入50g 4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲 酸甲酯，攪拌溶清，投入33g N-氯代丁二酰亞胺，緩慢升溫至35°C，保溫反應5h，再升溫至65 °C，保溫反應4h;反應完畢，降溫至0°C析晶8h，甩料得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲 酸甲酯粗品濕品，N，N-二甲基甲酰胺母液保留備用;將4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸 甲酯粗品濕品加入到l〇〇g去離子水中，升溫至50°C保溫3h，降溫至5°C抽濾、烘干得到類白 色4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯43g，摩爾收率74.5%，HPLC純度2 99.8%。
[0021] 實施例2 將150g N，N-二甲基甲酰胺加入到1L反應瓶中，投入50g 4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲 酸甲酯，攪拌溶清，投入50g N-氯代丁二酰亞胺，緩慢升溫至40°C，保溫反應4h，再升溫至80 °C，保溫反應3h;反應完畢，降溫至0°C保溫析晶8h，甩料得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基 苯甲酸甲酯粗品濕品，N，N-二甲基甲酰胺母液保留備用;將4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯 甲酸甲酯粗品濕品加入到l〇〇g去離子水中，升溫至50°C保溫4h，降溫至5°C抽濾、烘干得到 類白色4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯47.5g，摩爾收率82.7%，HPLC純度2 99.8%。 [0022] 實施例3 將50g N，N-二甲基甲酰胺加入到1L反應瓶中，投入50g 4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸 甲酯，攪拌溶清，投入25g N-氯代丁二酰亞胺，緩慢升溫至45°C，保溫反應4h，再升溫至60 °C，保溫反應5h;反應完畢，降溫至0°C保溫析晶8h，甩料得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基 苯甲酸甲酯粗品濕品，N，N-二甲基甲酰胺母液保留備用;將4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯 甲酸甲酯粗品濕品加入到l〇〇g去離子水中，升溫至50°C保溫3h，降溫至5°C抽濾、烘干得到 類白色4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯45.1 g，摩爾收率78.2%，HPLC純度2 99.8%。
[0023] 實施例4 將75g N，N-二甲基甲酰胺加入到1L反應瓶中，投入50g 4-乙酰胺基-2-甲氧基苯甲酸 甲酯，攪拌溶清，投入60g N-氯代丁二酰亞胺，緩慢升溫至30°C，保溫反應5h，再升溫至75 °C，保溫反應4h;反應完畢，降溫至0°C保溫析晶8h，甩料得到4-乙酰胺基-5-氯-2-甲氧基 苯甲酸