一種鍵合型手性氨基醇聚合物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種用于手性拆分的手性高分子材料及其制備方法和應用，具體涉及 一種含有L-氨基酸(L-亮氨酸、L-苯甘氨酸、L-苯丙氨酸)基團的鍵合型手性氨基醇聚合物 高分子材料，屬于功能高分子材料領域。
【背景技術】
[0002] 近年來，手性藥物占據藥物市場的份額越來越大，這類藥物分子結構中一般含有 一個或多個手性中心，以對映異構體的形式存在。手性在日常生活、生物化學和制藥工業中 扮演著重要的角色。在活的生物體內，一對對映體常常表現出不同的藥效、毒理特性。現在 普遍認為，有時兩個對映體的藥理作用是相加的，但更多的情況是一種對映體有活性(活性 異構體），而另一種沒有活性或活性很低(低活性異構體），甚至有較大的毒性或兩種對映體 的藥效完全相反。因此為了提高人類用手性藥物的安全性，研究新的手性拆分技術，開發新 的手性拆分材料已經成為當今世界新藥研發的關鍵領域。
[0003] 目前，大約有100多種手性識別材料已獲得商品化，并且，由聚合得到的手性材料 已被廣泛地應用于手性對映異構體的識別。根據來源不同，高分子手性識別材料可以分為 四類:第一類是自然存在的聚合物和它們的衍生物;第二類是利用手性單體人工合成聚合 物;第三類是人工通過不對稱合成方法合成單手螺旋高分子化合物;最后一類是單體和模 板聚合成的分子印跡聚合物。相對于鍵合在基質表面上小分子而言，增加手性聚合物識別 器在基質表面的量比較容易。因此合成的聚合物材料具有更高的樣品承載能力，手性高分 子聚合物(蛋白質分子除外)似乎是最適合制備的分離材料。由于高分子手性識別材料具有 豐富的化學結構、便于手性識別的化學修飾、具有獲得高手性識別性能的可能性，所以手性 高分子聚合物的合成極具有吸引力。
[0004] 近年來，光學活性聚合物由于其具有獨特的分子識別、不對稱催化特性、光學拆分 外消旋體的功能引起了廣泛的關注。手性單體的聚合作用是用來合成光學活性聚合物的常 用方法之一。有關合成的光學活性聚合物作為色譜拆分外消旋體的吸附劑的報道已經有很 多，用天然存在或者合成的聚合物作為柱色譜的光學活性吸附劑已經成功的拆分了很多外 消旋體。這類聚合物大部分都是通過下面兩種方法來合成的。第一種方法是將光學活性基 團引入到光學非活性的聚合物載體(聚苯乙烯，聚丙烯酰氯等)或不溶的基體上;第二種方 法是光學活性單體與一些相應的交聯劑的自由基共聚反應。
[0005] 在制藥工業中，側鏈部分帶有手性氨基酸的手性聚合物作為手性固定相廣泛地應 用于藥物的手性拆分。氨基酸及其衍生物不僅具有特性穩定、易得廉價及易于制備等優點， 而且該類化合物結構多樣性，可與底物分子形成氫鍵、JI-Ji電子作用和疏水作用等不同分子 間作用力，有利于以此類化合物為手性源合成的材料對多種底物分子進行識別/拆分，從而 使該類手性材料具有一定通用性。天然存在的氨基酸大多是L-氨基酸，在制藥與食品領域 具有重要的作用，特別是L-亮氨酸。L-亮氨酸是生物體內的一種必需氨基酸。L-亮氨酸由于 其叔丁基結構使其具有很強的疏水性，并且在形成螺旋結構與多肽和蛋白質穩定性中起 著重要的作用。
[0006] 結構中有L-氨基酸的光學活性單體通過自由基聚合反應來合成手性聚合物的報 道，在很久以前就存在。最早進行研究的是1974年Blaschke等（文獻I. Blaschke G. Chem Ber，1974，107(1): 237-252.)合成了具有光學活性側基的聚丙烯酰胺，該聚合物對扁桃酸 顯示了很高的手性識別能力。
[0007] 光學活性聚合物在手性對映體制備與分離方面顯示了巨大的優勢，具有非常廣闊 的應用前景。目前，許多已商品化的氨基酸衍生物手性固定相是采用物理涂覆的方法將氨 基酸衍生物固定在色譜基質上，這樣會造成手性選擇劑流失的問題，在實際應用中流動相 組分受到較大的限制。這一缺點，也導致了有些溶解度非常低的甚至不溶的對映體在手性 拆分中的局限性。采用化學鍵合的方法將手性選擇劑通過化學鍵鍵合在基質表面可以彌補 手性選擇劑的流失，但是鮮有報道。Okamoto等（文獻2.0kamoto Y，Suzuki K，0hta K， Hatada K，Yuki HJ Am Chem Soc ,1979,101 (16) :4763-4765.)通過不對稱陰離子聚合反 應在以正丁基鋰和(-)-金雀花堿(Sp)形成的絡合物作為手性催化劑的條件下合成了第一 個光學活性僅來自于主鏈螺旋結構的乙烯基類聚合物-聚甲基丙烯酸三苯甲酯(PTrMA)，成 功應用于HPLC手性固定相，使得很多的對映體得以分離。然而，聚甲基丙烯酸酯的酯鍵在甲 醇溶劑中容易裂開，尤其是在酸性條件下，這使得它很難被研究或長時間的使用其聚合物。
[0008] 因此，越來越多的人關注此類聚合物及其衍生物的手性拆分能力，急需研究出來 一種拆分效果好、選擇性高、成本低、適用范圍廣的拆分對映體的技術。
【發明內容】
[0009] 針對現有的商品化手性拆分材料作為手性固定相時存在受流動相限制、手性選擇 劑易流失及鍵合率低的缺陷，本發明的目的是在于提供一種具有高效手性拆分能力，且耐 有機溶劑性能好，能避免手性選擇劑流失的新型鍵合型手性氨基醇聚合物手性拆分高分子 材料。
[0010] 本發明的另一個目的在于提供一種原料廉價、工藝簡單、低成本制備上述鍵合型 手性氨基醇聚合物手性拆分高分子材料的方法。
[0011] 本發明還有一個目的在于提供一種上述鍵合型手性氨基醇聚合物的應用，該手性 氨基醇聚合物應用于手性化合物的拆分，方法簡單，識別/拆分性能優越，拆分溶劑選擇性 廣泛，在手性拆分領域中具有廣泛的應用潛力。
[0012] 為了實現上述技術目的，本發明提供了一種鍵合型手性氨基醇聚合物，該鍵合型 手性氨基醇聚合物具有式1結構單元：
[0014]其中，
[0015] R為乙基、苯基或甲基苯基；
[0017] 本發明的鍵合型手性氨基醇聚合物重復結構單元數在2~5之間。
[0018] 本發明的鍵合型手性氨基醇聚合物是在改性硅膠基質上通過酰胺基鍵合引入L-氨基酸衍生物手性基團，酰胺基具有很好的耐有機溶劑的特性，使得手性基團不會被有機 溶劑溶解流失；同時引入的L-氨基酸衍生物基團，能夠與手性化合物形成不同穩定性的非 對映體分子，通過分子間作用力如氫鍵、空間位阻效應和JTi相互作用力等，使手性化合物 達到拆分的目的。本發明的鍵合型手性氨基醇聚合物，可通過改變L-氨基酸衍生物手性基 團在硅膠基質表面的鍵合量，進而調節手性拆分材料與被分離物質之間的識別、吸附等相 互作用，從而實現該類材料的手性拆分功能。
[0019] 本發明還提供了一種制備所述的鍵合型手性氨基醇聚合物的方法，該方法包括以 下步驟：
[0020] (1)式2結構L-氨基酸和甲醇在二氯亞砜作用下進行縮合反應，生成式3結構L-氨 基酸甲酯鹽酸鹽，所述L-氨基酸甲酯鹽酸鹽與苯基溴化鎂進行加成反應，得到式4結構手性 氨基醇;所得手性氨基醇與丙烯酰氯進行酯化反應，得到式5結構手性單體；
[0021] (2)用過量γ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷與硅膠載體進行偶聯反應，即得 γ -甲基丙烯酸酯硅膠衍生物；
[0022] (3)將（1)所得手性單體與（2)所得甲基丙烯酸酯硅膠衍生物在自由基聚合引發劑 及交聯劑存在條件下，引發聚合反應，即得；
[0025] 其中，R為乙基、苯基或甲基苯基。
[0026] 本發明制備方法的關鍵是通過設計合適的手性單體和改性硅膠，兩者通過自由基 聚合得到鍵合型手性氨基醇聚合物。本發明設計的手性單體分子結