比為1:1)淋洗濾餅，得類白色結晶 狀固體，于50~60°C真空干燥5小時，得阿比特龍5.74kg，質量收率72.1 %。
[0091] 2.2醋酸阿比特龍的制備
[0092] 50L反應釜中加入步驟2.2中所制得的阿比特龍固體4kg，醋酸酐20L，吡啶50L，于 20~30°C攪拌反應24小時，TLC監測反應原料點消失后。將反應液侵入150L的冰水中，攪拌1 小時，離心甩干得大量類白色固體，蒸餾水淋洗固體至濾液呈中性。所得固體與50-60°C烘 干，得醋酸阿比特龍粗產品4.32kg，質量收率108 %。
[0093] HPLC測試純度為98.65%，最大單個雜質0.40%，具體測試圖譜見附圖圖1。
[0094] 2.3醋酸阿比特龍的精制
[0095] 將50g步驟2.2中制備得到的醋酸阿比特龍粗產品加入到500ml異丙醇中，加熱攪 拌，待全部溶解后，加入活性炭2.5g，回流0.5h，趁熱過濾。向所得濾液中加入500ml純化水， 攪拌析出晶體2h，待體系達到室溫后，冷卻至0~5°C，繼續攪拌析出晶體12小時。過濾得白 色固體濕品63.3g，于50~60°C烘干，干燥恒重得白色晶體41.2g，質量收率為82.4%。
[0096] HPLC測試純度為99.85%，最大單個雜質0.031 %，具體測試圖譜見附圖圖2。
[0097] 實施例2
[0098] 將50g實施例1步驟2.2中制備得到的醋酸阿比特龍粗產品加入到500ml乙醇中，加 熱攪拌，待全部溶解后，加入活性炭2.5g，回流0.5h，趁熱過濾。向所得濾液中加入500ml純 化水，攪拌析出晶體2h，待體系達到室溫后，冷卻至O~5°C，繼續攪拌析出晶體12小時。過濾 得白色固體于50~60°C烘干，干燥恒重得白色晶體37.3g，質量收率74.5%。
[0099] HPLC測試純度為99.79%，最大單個雜質0.058%，具體測試圖譜見附圖圖3。
[0100] 實施例3
[0101] 將50g實施例1步驟2.2中制備得到的醋酸阿比特龍粗產品加入到400ml甲醇中，加 熱攪拌，待全部溶解后，加入活性炭2.5g回流0.5h，趁熱過濾。向所得濾液中加入400ml純化 水，攪拌析出晶體2h，待體系達到室溫后，冷卻至0~5°C，繼續攪拌析出晶體12小時。過濾得 白色固體于50~60°C烘干，干燥恒重得白色晶體31.6g，質量收率63.2%。
[0102] HPLC測試純度為99.89%，最大單個雜質0.03%，具體測試圖譜見附圖圖4。
[0103] 實施例4
[0104] 將50g實施例1步驟2.2中制備得到的醋酸阿比特龍粗產品加入到400ml丙酮中，加 熱攪拌，待全部溶解后，加入活性炭2.5g回流0.5h，趁熱過濾。向所得濾液中加入400ml純化 水，攪拌析出晶體2h，待體系達到室溫后，冷卻至0~5°C，繼續攪拌析出晶體12小時。過濾得 白色固體于50~60°C烘干，干燥恒重得白色晶體41.25g，質量收率82.5%。
[0105] HPLC測試純度為99.91 %，最大單個雜質0.031 %，具體測試圖譜見附圖圖5。
[0106] 實施例5:醋酸阿比特龍的純化
[0107] 將50g實施例1步驟2.2中制備得到的醋酸阿比特龍粗產品加入到2.5L正己烷中， 加熱攪拌，待全部溶解后，加入活性炭2.5g回流0.5h，趁熱過濾。攪拌析出晶體2h，待體系達 到室溫后，冷卻至0~5°C，繼續攪拌析出晶體12小時。過濾得白色固體于50~60°C烘干，干 燥恒重得白色晶體30.82g，質量收率61.53%。
[0108] HPLC測試純度為99.96%，最大單個雜質0.03%，具體測試圖譜見附圖圖6。
[0109] 實施例6:醋酸阿比特龍的純化
[0110] 將50g實施例1步驟2.2中制備得到的醋酸阿比特龍粗產品加入到250ml乙酸乙酯 中，加熱攪拌，待全部溶解后，加入活性炭2.5g回流0.5h，趁熱過濾。向所得濾液中加入 500ml石油醚，攪拌析出晶體2h，待體系達到室溫后，冷卻至0~5°C，繼續攪拌析出晶體12小 時。過濾得白色固體于50~60°C烘干，干燥恒重得白色晶體28.12g，質量收率56.24%。
[0111] HPLC測試純度為99.88%，最大單個雜質0.032%，具體測試圖譜見附圖圖7。
[0112] 實施例7:醋酸阿比特龍的純化
[0113] 將50g實施例1步驟2.2中制備得到的醋酸阿比特龍粗產品加入到400ml乙腈中，加 熱攪拌，待全部溶解后，加入活性炭2.5g回流0.5h，趁熱過濾。向所得濾液中加入400ml純化 水，攪拌析出晶體2h，待體系達到室溫后，冷卻至0~5°C，繼續攪拌析出晶體12小時。過濾得 白色固體于50~60°C烘干，干燥恒重得白色晶體36.15g，質量收率72.3%。
[0114] HPLC測試純度為99.94%，最大單個雜質0.028%，具體測試圖譜見附圖圖8。
[0115] 實施例1-7醋酸阿比特龍粗品純化實驗結果如下表1所示：
[0116] 表1醋酸阿比特龍粗品純化結果
[0117]
[0118] 通過表1可以看出，采用將粗品阿比特龍純化后，再進一步經乙酰化制備醋酸阿比 特龍粗品，再將醋酸阿比特龍粗品由不良溶劑/良溶劑-不良溶劑純化結晶處理的方法制備 具有高純度的醋酸阿比特龍，只需要進行簡單的重結晶純化，而無需經過復雜的層析，就能 夠得到具有高純度和低雜質的產物醋酸阿比特龍，并能夠實現較好的收率，各實施例所得 的產品中，HPLC純度大于99.6%，其中單雜小于0.1 %。而且該生產工藝簡潔，質量可控，總 收率較高(均大于60 % )，特別適合工業化放大生產。
[0119] 盡管已用具體實施例來說明和描述了本發明，然而應意識到，在不背離本發明的 精神和范圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。因此，這意味著在所附權利要求中 包括屬于本發明范圍內的所有這些變化和修改。
【主權項】
1. 一種醋酸阿比特龍的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟： 將粗品阿比特龍溶解并吸附脫色后，進行析晶，得到純化阿比特龍，將純化阿比特龍與 醋酸酐反應，得到粗品醋酸阿比特龍;將粗品醋酸阿比特龍溶解并析出晶體，得到純化醋酸 阿比特龍。2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法具體包括如下步驟： 1) 阿比特龍粗品純化：向阿比特龍粗品中加入醇類溶劑，并加熱溶解，得到溶液；向溶 液內加入活性炭并攪拌回流后過濾，向所得濾液中加入水，得到混合體系;在攪拌條件下析 出晶體，將析出晶體過濾后干燥，即得到純化阿比特龍； 2) 醋酸阿比特龍制備：將步驟1)中所制得純化阿比特龍在吡啶條件下與醋酸酐反應 后，將反應液倒入水中，析出晶體，過濾后即得粗產品醋酸阿比特龍； 3) 醋酸阿比特龍純化:將步驟2)中粗產品醋酸阿比特龍加入溶劑中加熱溶解，并加入 活性炭回流后過濾，向所得濾液中加入不良溶劑，并在攪拌條件下析出晶體，將晶體過濾干 燥后，得高純度醋酸阿比特龍。3. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、 異丙醇中一種或幾種的混合物。4. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述醇類溶劑用量的體積毫 升數為阿比特龍粗品質量克數的10~30倍;所述活性炭的用量克數為阿比特龍粗品質量克 數的2%~10%。5. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述水與醇類溶劑的體積比 為(0.2 ~1):1〇6. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中還進一步包括將混合體 系冷卻至室溫后攪拌析出晶體，然后再降溫繼續攪拌析出晶體的步驟。7. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述析出晶體的時間為6~ 12小時。8. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所用醋酸酐的體毫升數為純 化阿比特龍質量克數的3~8倍；同時，步驟2)中所用吡啶的體積毫升數為純化阿比特龍質 量克數的6~15倍。9. 根據權利要求2-8任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述的不良溶劑為 水、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或乙二醇二甲醚中的一種或幾種的混合物。10. -種醋酸阿比特龍，其特征在于，其由權利要求1-9中任一項所述方法制備得到。
【專利摘要】本發明提供了一種醋酸阿比特龍的制備方法。本發明所述方法中，通過對首先將中間產物阿比特龍粗品進行純化精制，再由阿比特龍純化品經乙酰化直接制備醋酸阿比特龍，從而可以直接制得類白色的、純度相對較高、雜質較少的醋酸阿比特龍粗品，粗品醋酸阿比特龍進一步經簡單結晶就能夠制得高純度、復合藥用要求的醋酸阿比特龍，因此可以避免了傳統方法中需要進行層析或者繁瑣的無機鹽-析出晶體的純化步驟。因而，本發明方法具有操作和純化處理步驟更為便捷，更適于工業化放大生產等優點。
【IPC分類】C07J43/00
【公開號】CN105503992
【申請號】CN201610045802
【發明人】扈田進, 田宗勇, 何秋, 范慶玉, 俞波, 秦雄劍
【申請人】江蘇聯環藥業股份有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2016年1月22日