一種三唑并吡嗪衍生物a晶型及其制備方法
【技術領域】
[00011本發明涉及一種作為c-Met抑制劑的三唑并吡嗪衍生物的多晶型，具體地，涉及一 種三唑并吡嗪衍生物A晶型及其制備方法。
【背景技術】
[0002] c-Met蛋白（也稱為肝細胞生長因子（HGF)受體）是具有絡氨酸激酶活性的跨膜 190kDa異源二聚體，其由c-Met癌基因編碼。已有研究顯示，HGF/c-Met信號通路具有多種細 胞響應活性，包括促細胞有絲分裂、增殖、成形、血管生成等。因此，HGF/c-Met信號通路的抑 制具有顯著的治療癌癥的潛力。
[0003] 本發明提供了一種三唑并吡嗪衍生物，化學名為（S)-1-(l_(咪唑[l，2_a]吡嗪-6-基）乙烷基)-6-α_甲基-1H-吡唑-4-基)-1Η-[1，2,3]三唑[4,5-b]吡嗪，如式（I)所示，
[0005 ]該化合物是一種c -Me t活性的抑制劑，可以用于治療或預防對抑制c -Me t敏感的癌 癥。在中國發明專利CN 102906092A(W02011/079804)中，公開了三唑并吡嗪衍生物的合成 方法和用途。重復上述專利的制備方法，得到化合物粉末，經檢測為無定形態。如本領域技 術人員所知，無定形雖然在大多數場合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不穩 定，吸濕性強，容易轉為穩定的晶型。因此，無定形存在加工穩定性和貯存穩定性差的問題， 并且在生產過程中，無定形粒子的松密度較小、表面自由能高，也容易造成凝聚、流動性差、 彈性變形強等一系列制劑問題，嚴重影響無定形三唑并吡嗪衍生物的藥物臨床使用價值。
[0006] 眾所周知，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，另外其穩定 性、流動性、可壓縮性也可能會不同，這些理化性質對藥物的應用產生一定的影響，從而影 響藥物的療效。因此，需要具有優越的生理化學特性的三唑并吡嗪衍生物的晶型，其可有利 地在藥物加工和藥物組合物中使用。本發明研制的三唑并吡嗪衍生物的新晶型未見報道。
【發明內容】
[0007] 本發明所要解決的問題是現有三唑并吡嗪衍生物的穩定性差、溶解度低和容易轉 為其他晶型等不利于藥物加工和在藥物組合物中使用的問題，本發明的三唑并吡嗪衍生物 的新晶型，為固體藥物的療效研究提供更多的定性定量信息的問題。
[0008] 為了解決上述技術問題，本發明提供了一種三唑并吡嗪衍生物的新的晶型（以下 稱"三唑并吡嗪衍生物A晶型"），如式（I)所示。
[0010]其 XRPD 圖譜在 2Θ = 7·719、9·5、11·26、13·62、15·18、16·24、18·6、19·02、20·759、 21.819、22.38、22.96、23.878、26.3、27.62、28.139、31.579處有衍射峰，其中29值誤差范圍 為 ±0.2。
[0011]根據本發明的三挫并吡嗪衍生物Α晶型，具有與說明書附圖圖1基本上相同的XRH) 圖譜。
[0012] 本發明還提供了制備三唑并吡嗪衍生物A晶型的方法，包括以下步驟:在三唑并吡 嗪衍生物中以1:150~1: 250g/mL的比例加入有機溶劑，在室溫下懸浮，然后過濾、真空干燥 從而得到類白色粉末的三唑并吡嗪衍生物A晶型。
[0013] 在一些實施例中，所述有機溶劑為醇類、酯類、醚類、酮類、腈類、脂肪經類、芳香烴 類或鹵化烴類中的任意一種溶劑或者兩種以上溶劑以任意比例的混合溶劑。
[0014] 在一些優選的實施例中，所述醇類有機溶劑為正丙醇或異丙醇;所述酯類有機溶 劑為乙酸乙酯;所述醚類有機溶劑為四氫呋喃;所述酮類有機溶劑為丙酮;所述腈類有機溶 劑為乙腈;所述脂肪烴類有機溶劑為正庚烷;所述芳香烴類有機溶劑為甲苯;所述鹵化烴類 有機溶劑為二氯甲烷。
[0015] 在上述步驟中，三唑并吡嗪衍生物與溶劑的比例優選為1:200g/mL。
[0016] 本發明還提供了制備三唑并吡嗪衍生物A晶型的另一種方法，包括以下步驟:將三 唑并吡嗪衍生物溶解于第一種有機溶劑中，將所得溶液加入第二種有機溶劑中使固體析 出，在室溫下靜置，然后過濾、真空干燥從而得到類白色粉末的三唑并吡嗪衍生物A晶型。
[0017] 在一些實施例中，所述第一種有機溶劑為任意一種酰胺類溶劑或者兩種以上酰胺 類溶劑以任意比例的混合溶劑。
[0018] 在一些優選的實施例中，所述酰胺類有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
[0019] 在一些實施例中，所述第二種有機溶劑為醇類、醚類、酯類、酮類或芳香烴類中的 任意一種溶劑或者兩種以上溶劑以任意比例的混合溶劑。
[0020] 在一些優選的實施例中，所述醇類有機溶劑為乙醇或正丙醇;所述醚類有機溶劑 為異丙醚;所述酯類有機溶劑為乙酸乙酯;所述酮類有機溶劑為丙酮;所述芳香烴類有機溶 劑為甲苯。
[0021] 在上述步驟中，三唑并吡嗪衍生物與第一種溶劑的比例優選為1:16g/mL，第一種 有機溶劑與第二種有機溶劑的比例優選為1:7.5。
[0022] 本領域普通技術人員可以根據其知識和經驗，對本發明方法所用試劑的用量進行 調整，包括按比例放大或縮小原料用量和調整溶劑用量，這些調整的方案也包含在本發明 的方法中。
[0023]具有本發明的三唑并吡嗪衍生物A晶型的化合物是用于抑制c-Met活性的抑制劑， 可以用于治療或預防對抑制c-Met敏感的癌癥。
[0024]因此，本發明提供了三唑并吡嗪衍生物A晶型在制備用于抑制c-Met活性的藥物中 的用途;以及在制備用于治療或預防對抑制c-Met敏感的癌癥的藥物中的用途。
[0025]本發明還提供了藥物組合物，其包含根據本發明的三唑并吡嗪衍生物A晶型以及 一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
[0026]在本發明的一些實施例中，上述藥物組合物進一步包含另外的治療劑，所述的治 療劑選自化療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調節或免疫抑制劑、神經營養因子、抗腫瘤藥劑或 抗癌藥劑等。
[0027]根據本發明的三唑并吡嗪衍生物A晶型，具有優秀的高溫穩定性、高濕度穩定性和 光照穩定性，也具有穩定的溶解度，有利于藥物加工和在藥物組合物中使用，可以在抑制c-Met活性及治療或預防對抑制c-Met敏感的癌癥的藥物中應用，并且具有較好的生物利用 度，同時提供的定性定量信息，對進一步研究此類固體藥物的療效具有重要的意義。
【附圖說明】
[0028]圖1為本發明提供的三唑并吡嗪衍生物A晶型的XRPD圖譜。
[0029]圖2為本發明提供的三唑并吡嗪衍生物A晶型五天高溫穩定性XRH)圖譜。
[0030]圖3為本發明提供的三唑并吡嗪衍生物A晶型五天高濕穩定性XRH)圖譜。
[0031]圖4為本發明提供的三唑并吡嗪衍生物A晶型五天光照穩定性XRH)圖譜。
[0032]圖5為本發明提供的三唑并吡嗪衍生物A晶型十天高溫穩定性XRH)圖譜。
[0033]圖6為本發明提供的三唑并吡嗪衍生物A晶型十天高濕穩定性XRH)圖譜。
[0034]圖7為本發明提供的三唑并吡嗪衍生物A晶型十天光照穩定性XRH)圖譜。
[0035]圖8為現有的三唑并吡嗪衍生物無定形的XRH)圖譜。
[0036]圖9為本發明提供的三唑并吡嗪衍生物A晶型和無定形的溶解度曲線。
[0037]圖10為現有的三唑并吡嗪衍生物無定形的五天高溫穩定性XRH)圖譜。
[0038]圖11為現有的三唑并吡嗪衍生物無定形的五天光照穩定性XRH)圖譜。
【具體實施方式】
[0039] 從下文的詳細描述中，本發明的上述方面和本發明的其他方面將是明顯的。
[0040] 實施例1至9三唑并吡嗪衍生物A晶型的制備
[00411 稱取500mg三唑并吡嗪衍生物原料于容器中，分別加入100mL表1中的溶劑（分析 純），35°C懸浮48小時，過濾、真空干燥后得類白色粉末。稱量計算其收率。
[0042]表1三唑并吡嗪衍生物A晶型的制備
[0044] 實施例10至15三唑并吡嗪衍生物A晶型的制備
[0045] 稱取500mg三唑并吡嗪衍生物原料于容器中，加入8mL N，N-二甲基甲酰胺（分析 純），使其完全溶解。將所得溶液分別加入到60mL表2中的溶劑(分析純）中，有白色固體析 出，室溫下靜置12小時，過濾、真空干燥得到類白色粉末。稱量計算其收率。
[0046] 表2三唑并吡嗪衍生物A晶型的制備
[0048] 實施例16.通過XRH)圖來表征三唑并吡嗪衍生物A晶型
[0049] X射線粉末衍射(XRPD)圖譜的測量，使用Rigaku UltimalV型號組合式多功能X射 線衍射儀進行，具體采集信息如下：Cu陽極(40kV，40mA)，掃描速度20°/分鐘、掃描范圍（2Θ 范圍）5~45°、掃描步長0.02、狹縫寬度0.01。采用載玻片直接在測試板壓制對樣品進行處 理。其后的XRPD圖譜均采用類似的測量方法。
[0050] 測定根據實施例1所述方法制備的三唑并吡嗪衍生物A晶型的XRPD圖譜，在2 Θ = 7·719、9·5、11·26、13·62、15·18、16·24、18·6、19·02、20·759、21·819、22·3