苯并惡唑并惡嗪酮類化合物的制備方法及其中間體和晶型的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種高純度苯并惡唑并惡嗪酮類化合物的制備方法及晶型，本發明還 涉及制備式（I )化合物的中間體化合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] CN21310456006. 5記載了一類全新的口服Xa因子抑制劑，用于預防術后深靜脈血 栓形成（DVT)和肺栓塞（PE)，預防在心房顫動時的中風，治療急性冠脈綜合征（ACS)。其結 構如式（B-1)所示：
【發明內容】
[0004] 本發明提供了式（I )化合物的制備方法，
[0006] 其包含如下步驟：
[0008] 其中，R為氨基保護基；
[0009] X 為 F、Cl、Br 或 I;
[0010] R2選自任選被取代的5或6元環氨基或雜環氨基，"雜"代表0、N、C( = 0)、C(= 〇) NH，取代基獨立地選自Q 4烷基或雜烷基。
[0011] 本發明的一些方案中，上述R選自烷氧羰基類氨基保護基。
[0012] 本發明的一些方案中，上述R選自Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teco、甲氧羰基或乙氧羰 基。
[0013] 本發明的一些方案中，上述R2選自：
[0014] 本發明的一些方案中，上述堿選自堿金屬堿、堿土金屬堿或有機金屬堿。
[0015] 本發明的一些方案中，上述堿金屬堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化 銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀。
[0016] 本發明的一些方案中，上述堿土金屬堿選自氫化鈉、氫化鉀和/或氫化?丐。
[0017] 本發明的一些方案中，上述有機金屬堿選自甲醇鈉、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇 鉀、乙醇鈉和/或異丙醇鋁。
[0018] 本發明的一些方案中，上述化合物（IV)與上述堿的摩爾用量比為1:1~5,具體 為1:2~3〇
[0019] 本發明的一些方案中，上述化合物（III)和化合物（IV)的摩爾用量比為1:1~ 2〇
[0020] 本發明的一些方案中，上述反應的反應溫度為-10~50°C。
[0021] 本發明的一些方案中，上述反應的反應溫度為0~30°C。
[0022] 本發明的一些方案中，上述反應的反應時間為5~200小時。
[0023] 本發明的一些方案中，上述反應的反應時間為10~100小時。
[0024] 本發明的一些方案中，上述反應的反應時間為16~48小時。
[0025] 本發明的一些方案中，上述反應在反應溶劑中進行，上述反應溶劑選自酰胺類溶 劑、醚類溶劑或其任意混合物。
[0026] 本發明的一些方案中，上述反應溶劑用量為化合物（IV )重量的10~50倍。
[0027] 本發明的一些方案中，上述反應溶劑用量為化合物（IV )重量的15~20倍。
[0028] 本發明的一些方案中，上述酰胺類溶劑選自DMF或DMAC。
[0029] 本發明的一些方案中，上述醚類溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環或甲 基叔丁基醚。
[0030] 本發明的一些方案中，上述式（I )化合物的制備方法還包含如下反應：
[0031]
[0032] 本發明的一些方案中，上述式（I )化合物的制備方法還包含如下反應：
[0033]
[0034] 本發明的一些方案中，上述式（I )化合物的制備方法還包含如下反應：
[0035]
[0036] 本發明的一些方案中，上述式（I )化合物的制備方法還包含如下反應：
[0037]
[0038] 本發明的一些方案中，上述式（I )化合物的制備方法還包含如下反應：
[0039]
[0040] 本發明的一些方案中，上述式（I )化合物的制備方法還包含如下反應：
[0041]
[0042] 本發明的一些方案中，上述HA選自選自有機或無機酸。
[0043] 本發明的一些方案中，上述HA選自鹽酸、硫酸、草酸、檸檬酸、馬來酸或富馬酸。
[0044] 本發明的一些方案中，上述化合物（i)可由化合物（II )與還原劑反應制得，其 中：
[0045] 所述還原劑優選為堿金屬氫化物；
[0046] 所述堿金屬氫化物優選為硼氫化鈉、三乙酰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、紅鋁和/ 或四氫鋰鋁；
[0047] 所述化合物（II )與還原劑的摩爾用量比優選為1:1~5 ;
[0048] 所述反應在反應溶劑中進行，所述溶劑優選為單一有機溶劑或混合有機溶劑；
[0049] 所述有機溶劑優選為甲醇、乙醇、四氫呋喃和/或二氯甲烷；
[0050] 所述溶劑用量為所述化合物（II )重量的5~20倍；
[0051] 所述反應的反應溫度為-10~50°C ;
[0052] 所述反應的反應溫度為0~30°C ;
[0053] 所述反應的反應時間為2~30小時；
[0054] 所述反應的反應時間為8~16小時。
[0055] 本發明的一些方案中，上述化合物（j)可由上述化合物（i)在堿存在下與甲磺酰 氯反應制得，其中：
[0056] 所述堿優選為堿金屬堿、堿土金屬堿、有機金屬堿和/或有機堿；
[0057] 所述堿金屬堿優選為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸銫、碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀；
[0058] 所述堿土金屬堿優選為氫化鈉、氫化鉀和/或氫化鈣；
[0059] 所述有機金屬堿優選為甲醇鈉、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉和/或異 丙醇鋁；
[0060] 所述有機堿優選為二乙胺、三乙胺、DIEA、吡啶、DMAP和/或DBU ;
[0061] 所述化合物（i)與所述堿的摩爾用量比優選為1:1~5 ;
[0062] 所述化合物（i)與所述甲磺酰氯的摩爾用量比優選為1:1~2 ;
[0063] 所述反應在反應溶劑中進行，所述溶劑優選為非質子性有機溶劑；
[0064] 所述有機溶劑優選為苯、甲苯、二氧六環、二氯甲烷、四氫呋喃和/或甲基四氫呋 喃；
[0065] 所述溶劑用量為所述化合物（i)重量的5~20倍；
[0066] 所述反應的反應溫度為-20~50°C ;
[0067] 所述反應的反應溫度優選為-5~15°C ;
[0068] 所述反應的反應時間為2~30小時；
[0069] 所述反應的反應時間為8~16小時。
[0070] 本發明的一些方案中，上述化合物（k)可由上述化合物（j)與鄰苯二甲酰亞胺鉀 鹽反應制得，或由上述化合物（j)與鄰苯二甲酰亞胺在堿作用下制得，
[0071] 其中：
[0072] 所述堿優選為堿金屬堿、堿土金屬堿、有機金屬堿及有機堿；
[0073] 所述堿金屬堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 銫、碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀；
[0074] 所述堿土金屬堿為氫化鈉、氫化鉀和/或氫化鈣；
[0075] 所述有機金屬堿為甲醇鈉、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉和/或異丙醇 錯；
[0076] 所述化合物（j)與所述堿的摩爾用量比優選為1:1~5 ;
[0077] 所述反應在反應溶劑中進行，所述溶劑優選為非質子性有機溶劑；
[0078] 所述有機溶劑為苯、甲苯、二氧六環、四氫呋喃、DMF、DMS0和/或NMP ;
[0079] 所述溶劑用量為上述化合物（i)重量的5~20倍；
[0080] 所述反應的反應溫度為0~l〇〇°C ;
[0081] 所述反應的反應溫度為20~80°C ;
[0082] 所述反應的反應時間為2~30小時；
[0083] 所述反應的反應時間為8~16小時。
[0084] 本發明的一些方案中，上述化合物（II )可用于制備化合物（V )，
[0085]
[0086] 其中：
[0087] 上述化合物（V )可由上述化合物（j)與堿作用，然后加入酸成鹽析出制得；
[0088] 所述堿優選為堿金屬堿或有機堿；
[0089] 所述堿金屬堿優選為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸銫、碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀；
[0090] 所述有機堿優選為水合肼、氨水、甲胺水溶液和/或甲胺醇溶液；
[0091 ] 所述酸優選為無機酸或有機酸；
[0092] 所述無機酸優選為鹽酸或硫酸；
[0093] 所述有機酸優選為草酸、檸檬酸、馬來酸和/或富馬酸；
[0094] 所述化合物（j)與所述堿的摩爾用量比優選為1:2~10 ;
[0095] 所述化合物（j)與所述酸的摩爾用量比優選為1:2~10 ;
[0096] 所述反應在反應溶劑中進行，所述溶劑優選為水或質子性有機溶劑；
[0097] 所述有機溶劑優選為甲醇、乙醇和/或異丙醇；
[0098] 所述溶劑用量為上述化合物（i)重量的5~20倍；
[0099] 所述反應的反應溫度為0~100°C ;
[0100] 所述反應的反應溫度為20~80°C ;
[0101] 所述反應的反應時間為2~30小時。
[0102] 本發明的一些方案中，上述化合物1可由上述化合物（V)在堿存在下與5-氯噻 吩-2-甲酰氯反應制得，其中 ：
[0103] 所述化合物（V )與堿的摩爾用量比優選為1:1~3 ;
[0104] 所述化合物（V )與5-氯噻吩-2-甲酰氯的摩爾用量比優選為1:1~2 ;
[0105] 所述反應在反應溶劑中進行，所述溶劑優選為水與有機溶劑的混合溶劑；
[0106] 所述有機溶劑優選為醚類或芳烴類溶劑；
[0107] 所述醚類溶劑優選為四氫呋喃或甲基四氫呋喃；
[0108] 所述芳經類溶劑優選為苯、甲苯、氯苯或溴苯；
[0109] 所述水與有機溶劑的體積比為1:1~2 ;
[0110] 所述溶劑用量為上述化合物（V )的重量5~20倍；
[0111] 所述反應的反應溫度為〇~40°c，優選為10~30°C ;
[0112] 所述反應的反應時間為5~30小時。
[0113] 5-氯噻吩-2-甲酰氯可參考印度拜耳醫藥保健公司（Bayer Healthcare AG)申 請的美國專利US2007149522實施例1中公布的方法制備，具體為：80°C條件下向5-氯 噻吩-2-甲酸的甲苯溶液中加入氯化亞砜，攪拌2~3小時，濃縮即得到上述的5-氯噻 吩-2-甲酰氯。
[0114] 化合物（ΙΙΓ )可以按照如下的合成路線制備
[0115]
[0116] 化合物（ΙΙΓ)也可按Synthesis, (1)，178-183 ;1999文章上的方法由上述化合物 (g)制備得到。
[0117] 化合物（g)可按印度專利文獻2006MU00055中的方法由上述化合物（f)或上述化 合物（h)制備得到，或者，化合物（g)也可以按照如下合成路線制備。
[0118]
[0119] 化合物（f)可按 Organic Process Research&Development, 16 (5)，1003-1012 ; 2012文章中的方法由天然產物異抗壞血酸制備得到。
[0120] 化合物（h)可按專利W02001002020中的方法由天然產物D-阿拉伯糖制備。
[0121] 本發明還提供了制備化合物（I )的中間體，其結構如下：
[0122]
[0123] 其中，
[0124] 所述R為氨基保護基；
[0125] 所述R選自烷氧羰基類氨基保護基；
[0126] 所述R選自Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teco、甲氧羰基或乙氧羰基；
[0127] 所述R2選自任選被取代的5或6元環氨基或雜環氨基，"雜"代表0、N、C( = 0)或 C ( = 0) NH，取代基獨立地選自Q 4烷基或雜烷基；
[0128] 所述R2選自
[0129] 所述HA選自有機或無機酸；
[0130] 所述HA選自鹽酸、硫酸、草酸、檸檬酸、馬來酸或富馬酸。本發明還提供了中間體 (IV )的制備方法，其包含如下反應：
[0131]
[0132] 本發明的一些方案中，上述中間體（IV )的制備方法還包含如下反應：
[0133]
[0134] 本發明的一些方案中，上述中間體（IV )的制備方法還包含如下反應：
[0135]
[0136] 本發明的一些方案中，上述中間體（IV )的制備方法還包含如下反應：
[0137]
[0138] 本發明的一些方案中，上述中間體（IV )的制備方法還包含如下反應：
[0139]
[0140] 本發明的