合成鹽酸噻氯匹定的方法
【技術領域】
[0001 ]本發明屬于有機化合物合成技術領域，具體地，涉及一種合成鹽酸噻氯匹定的方法。
【背景技術】
[0002]鹽酸噻氯匹定是一種抗血小板聚集藥，抗血栓藥噻氯匹啶的活性成分，用于預防和治療因血小板高聚集狀態引起的心、腦及其它動脈的循環障礙性疾患。心腦血管疾病就是心臟血管和腦血管的疾病統稱，泛指由于高脂血癥、血液黏稠、動脈粥樣硬化、高血壓等所導致的心臟、大腦及全身組織發生缺血性或出血性疾病。是一種嚴重威脅人類，特別是50歲以上中老年人健康的常見病，隨著世界人口平均壽命的提高，人口老齡化日益嚴重，三高人群已經是一個不容忽視的問題。我國每年心血管類疾病的發病率都在提高，心血管類臨床用藥隨之增加，鹽酸噻氯匹定雖然是一個上市已久的老藥，但是因其療效好，副作用小，價格低廉，屬于國家低價藥范疇，無論是在國內還是在國際上仍被廣泛使用。
[0003]但是現有技術鹽酸噻氯匹定的合成路線，如圖1所示，以噻吩乙胺為原料，經亞胺化、環合、縮合，最后成鹽制得鹽酸噻氯匹定。由于鹽酸噻氯匹定原有生產工藝陳舊，噻吩乙胺作為起始原料，原料價格高，導致生產成本偏高。鹽酸噻氯匹定作為一個老產品、低價藥，高成本的合成路線顯然已經不適合進行工業化生產。此外，合成路線中關環反應都使用了甲醛或者多聚甲醛作為關環試劑，甲醛本身毒性較大，而且容易發生聚合反應，導致關環過程中副產物較多，純化比較困難，不僅影響了產品的收率，也導致最終產品質量不高。因此，為了提高產品的收率和質量，降低產品成本，滿足市場需求和保證企業自身經濟利益，對鹽酸噻氯匹定生產工藝技術的改進勢在必行。
【發明內容】
[0004]發明目的:針對現有技術中存在的不足，本發明提供了一種合成鹽酸噻氯匹定的方法，反應條件溫和，生產成本低，產品收率高、質量好，便于工業化生產等優點。
[0005]技術方案:本發明提供了一種合成鹽酸噻氯匹定的方法，以噻吩乙醇作為原料，在縛酸劑的作用下，先和對甲苯磺酰氯反應對羥基進行保護活化羥基;再和鄰氯芐胺進行縮合反應;然后在酸性條件下，和I，3-二氧五環進行關環反應得鹽酸噻氯匹定，具體的，包括以下步驟:
(1)將溶劑、摩爾比為1:1.05-1.15的噻吩乙醇和對甲苯磺酰氯加入到反應裝置，控制溫度在0_5°C，于攪拌條件下滴加碳酸鉀；
(2)升溫至20-25°C保溫反應2-4小時；
(3 )向步驟(2 )的反應液中加入水洗滌2-3次；
(4)取溶劑層，再向其中加入鄰氯芐胺，加熱升溫至80-95°C反應2-4小時；
(5)降溫至20-25°C攪拌2-4小時后過濾；
(6)濾液中加入水，攪拌條件下調節體系pH值到8.5-9;靜置分層； (7)上層溶劑層繼續調節pH到5-5.5;
(8)冷卻至0-5°C攪拌析晶2-6小時后過濾；
(9)濾餅經50-60°C真空干燥后得縮合物酸鹽；
(10)將步驟(9)所述的縮合物酸鹽以及I，3_二氧五環和鹽酸加入到反應裝置，攪拌下升溫至80-95°C反應6-8小時；
(11)冷卻至5-10°C攪拌析晶2-4小時后過濾；
(12)濾餅用I，3-二氧五環洗滌后，經50-60°C真空干燥后得鹽酸噻氯匹定。
[0006]本發明所述的合成鹽酸噻氯匹定的方法，方法簡潔，反應條件溫和，生產成本低，并且反應整體收率高。其中，選用價格低廉的噻吩乙醇為起始原料，經對甲苯磺酰基保護后，與鄰氯芐胺縮合，然后關環成鹽得鹽酸噻氯匹定。縮合反應使用過量的鄰氯芐胺自身也可以作為縛酸劑，促進反應向正方向進行。此外，其反應中產生的對甲苯磺酸鹽過濾出來后堿化游離后可以循環套用，大大減少了廢物的排放，較少了對環境的污染，也降低了產品成本。此外，原有合成工藝中使用甲醛作為關環試劑，反應副產物較多，收率偏低，質量穩定。本發明使用I，3-二氧五環作為關環試劑，I，3-二氧五環既做為溶劑，又作為反應試劑。在酸性條件下進行關環，反應溫和，質量穩定。不僅棄用了甲醛這種高毒性的化學試劑，而且反應基本定量，關環收率達到95%以上，大大降低了產品成本，而且由于基本無副反應，其反應后生成的乙二醇可以回收利用，也減少了污染物的排放，減少了對環境的污染，且后處理簡便，具有很大的推廣價值。
[0007]進一步的，上述的合成鹽酸噻氯匹定的方法，所述步驟(12)后還包括鹽酸噻氯匹定精制過程，所述精制過程包括以下步驟:
(1)將真空干燥后得鹽酸噻氯匹定和無水乙醇加入到反應裝置，攪拌條件下加熱至70-75°C；
(2)鹽酸噻氯匹定完全溶解后加入活性炭；
(3)保溫脫色20-40分鐘后趁熱過濾；
(4)濾液逐漸降溫至0-5°C攪拌析晶2-6小時；
(5)濾餅用無水乙醇洗滌后，經50-60°C真空干燥后得精制鹽酸噻氯匹定。
[0008]經過精制后的廣品純度尚，且廣品質量好。
[0009]進一步的，上述的合成鹽酸噻氯匹定的方法，所述碳酸鉀滴加持續25-35分鐘。碳酸鉀作為縛酸劑，持續滴加縛酸劑可以使反應不斷的向正反應方向持續進行。碳酸鉀作為縛酸劑，促進反應進行，效果好，且易于去除。
[0010]作為本發明的一種優選，上述的合成鹽酸噻氯匹定的方法，所述噻吩乙醇和鄰氯芐胺的摩爾比為1:2-2.2。比例合理，縮合反應使用過量的鄰氯芐胺自身還作為縛酸劑。
[0011]進一步的，上述的合成鹽酸噻氯匹定的方法，所述步驟(6)和步驟(7)使用鹽酸調節pH。應用成本低，且不會引入新的雜質，不會影響產物。
[0012]進一步的，上述的合成鹽酸噻氯匹定的方法，所述溶劑為甲苯。原料易得，應用成本低。
[0013]進一步的，上述的合成鹽酸噻氯匹定的方法，所述水為純凈水。原料易得，應用成本低。
[0014]有益效果:與現有技術相比，本發明具有以下優點:本發明所述的合成鹽酸噻氯匹定的方法，方法簡潔，原料成本低、來源廣，反應條件溫和，生產成本低，并且反應整體收率高，產品質量也相對穩定。污染物的排放少，減少了對環境的污染，且后處理簡便，具有很高的推廣價值。
【附圖說明】
[0015]圖1為現有技術所述鹽酸噻氯匹定的合成路線圖；
圖2為本發明所述鹽酸噻氯匹定的合成路線圖。
【具體實施方式】
[0016]下面將通過幾個具體實施例，進一步闡明本發明，這些實施例只是為了說明問題，并不是一種限制。
[0017]實施例1
如圖2所示合成鹽酸噻氯匹定的方法，包括以下步驟:
1.對甲苯磺酰基保護:
在1000ml反應瓶中加入500ml甲苯，50g噻吩乙醇和80g對甲苯磺酰氯，開啟攪拌，控制溫度在0°C條件下滴加64g碳酸鉀，滴加持續約30min，滴完升溫至20°C反應3小時，向反應液中加入400ml水，分兩次洗滌，水洗完的甲苯層直接用去下步反應。
[0018]2.縮合反應
在100ml反應瓶中加入上步反應的甲苯溶液，然后加入114g鄰氯芐胺，加熱升溫至85°C反應3小時，反應完后降溫至20°C攪拌3小時，過濾，濾液中加入200ml水，攪拌下滴加鹽酸調節體系p