替卡格雷的制備新工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及新的有機合成路線制備原料藥替卡格雷的技術領域。
【背景技術】
[0002] 替卡格雷（Ticagrelor，曾用代號：ADZ6140, ARC126532)是由美國阿斯利康 (AstraZeneca)公司研發的具有選擇性的小分子抗凝血用藥；替卡格雷屬于環戊基三唑并 嘧啶類化合物，含有6個手性中心，化學名為（1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3， 4-二氟苯基）環丙氨基]-5-(硫丙基)-3Η-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥 基乙氧基）環戊烷-1，2-二醇；該藥分別于2010年和2011年通過歐洲藥品管理局和美國 食品藥品管理局的批準獲得上市，商品名為Brilinta;目前其進口制劑已經獲得中國食品 藥品監督管理局的批準上市。該藥能可逆性的作用于血管平滑肌細胞（VSMC)上的嘌呤2 受體（purinoc印tor 2，P2)亞型P2Y12 (對P2Y12受體蛋白產生極高的親和力，并且不需 要代謝激活），對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此 能有效的改善急性冠心病患者的癥狀；在體內，替卡格雷被肝臟中的細胞色素酶P450家族 CYP3A4和CYP3A5代謝，尤其是CYP3A4對其有極高的親和力，代謝后經肝臟腸循環由糞便或 經血液循環由尿液排出體外。該藥物和已經上市多年的同類藥物氯吡格雷相比，不需要通 過代謝激活，自身具有抗血小板活性，因此，替卡格雷自上市以來，收到了廣大醫生和患者 的青睞，預計2015年將達到10億美金的銷售額。
[0003] 替卡格雷的化學結構式如下：
[0004] 基于替卡格雷良好的藥效，除了原研廠家阿斯利康的合成路線，目前已經公開報 道了眾多合成路線和制備方法。
[0005] 專利CN1334816主要經由2-丙硫基-4, 6-二氯-5-硝基嘧啶化合物為起始原料， 通過縮合、還原、環合、氨化、氫核取代，再經過溴代以及與手性中間體的縮合，最后DIBAL-H 還原、酸解脫除丙酮叉保護劑完成替卡格雷的制備。此條合成路線為最早期制備替卡格雷 的方法，專利W097/03084、W099/05142、W02000/34283等都使用類似的合成方法，其合成路 線為：
[0006] 專利 W02012/139455、W02001/36421、W02011/017108、CN102675321 等則是對原始 專利路線進行了優化，主要基于兩個方面：1)先將2-丙硫基-4, 6-二氯-5-硝基嘧啶轉化 為2-丙硫基-4, 6-二氯-5-氨基嘧啶后參與反應；2)在進行縮合反應之前先將2-乙醇官 能團引入到五元環中。具體策略為：2_丙硫基-4, 6-二氯-5-氨基嘧啶先和中間體（1S， 2R，3S，4R)-1-羥乙基-2,3-0-亞異丙基-4-氨基環戊烷-1，2,3-三醇(或者保護羥甲基 的中間體)進行縮合，然后經亞硝酸鈉環化后得到8-氮雜嘌呤類衍生物，最后和三元環手性 片段縮合后酸解脫除丙酮叉保護劑完成替卡格雷的制備。合成路線如下：
[0007] 專利 W02013/037942、W02012/085665 以及 EP2570405 則是首先將 2-丙硫 基-4, 6-二氯-5-硝基嘧啶和三元環手性片段進行縮合，然后將得到的中間體再與2-乙醇 五元環丙酮叉片段進行縮合，最后脫除保護基完成替卡格雷的制備。合成路線如下：
[0008] 馬超等人（CN102311437)發現在Ph3P和DEAD作用下五元環手性片段的羥基和氮 雜嘌呤的NH能夠實現偶聯，提供了一條制備替卡格雷的新路線。合成路線如下：
[0009] 許學農報道了一種該進的替卡格雷制備方法（CN103288837)。該方法主要包括 5_氨基-1，4-二取代基-1，2, 3-三氮唑在二氯硫化碳作用下發生環化得到9-取代-2-硫 代-6-氧代-8-氮雜嘌呤中間體，該中間體和鹵代丙烷發生取代反應生成9-取代-2-丙巰 基-6-氧代-8-氮雜嘌呤中間體，后者再與三元環手性片段進行縮合。合成路線如下：
[0010] 綜上所述，迄今公開的替卡格雷的合成方法都不可避免的涉及到如何將五元環手 性片段、三元環手性片段與嘧啶嘌呤環相鏈接。如何尋求新的合成替卡格雷的中間體從而 提供一條新的替卡格雷合成方法對該原料藥的經濟技術發展至關重要。
【發明內容】
[0011] 本發明的目前是要提供一條新的合成替卡格雷的合成方法。主要技術方案如下： 該方法包括如下步驟：2_丙硫基-4, 6-二氯-5-氨基嘧啶[中間體I]和（1S，2R，3S， 4R)-1-羥乙基-2, 3-0-亞異丙基-4-氨基環戊烷-1，2, 3-三醇酒石酸鹽[中間體II]在 堿作用下實現縮合，得到中間體2- (((3R，4S，6R，6S) -6- ((5-氨基-6-氯-2-(丙巰基）嘧 啶-4-基）氨基）_2, 2-二甲基四氫-4H-環戊[d] [1，3]二氧-4-基）氧）-1-乙醇[中間體 Ill];隨后中間體III進一步和三環手性片段反式_(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基）環丙胺 [中間體 IV]進行縮合，實現 2- (((3aR，4S，6R，6aS) -6- ((5-氨基-6- (((1R，2S) -2- (3, 4-二 氟苯基）環丙基）氨基）_2_(丙巰基）啼陡-4-基）氨基）-2,2-二甲基四氫-4H-環戊基
[d] [1，3]二氧雜-4-基）氧）-1-乙醇[中間體V];然后中間體V在NaN02作用下進行環 化得到 2- (((3aR，4S，6R，6aS) -6- (7- (((1R，2S) -2- (3, 4-二氟苯基）環丙烷）氨基）-5-(丙 巰基）-3Η-[1，2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基）-2,2_二甲基四氫-4H-環戊烷[d] [1，3]二 氧雜-4-基）氧）-1-乙醇[中間體VI]，最后中間體VI通過脫去丙酮叉保護基得到替卡 格雷。具體合成路線如下：
[0012] 此外，本發明還提供如下附屬技術方案： 中間體III和中間體IV的縮合反應，所使用的堿為：碳酸鈉、碳酸鉀以及碳酸銫、三乙 胺、N，N-二乙基異丙基胺、吡陡，反應溫度為室溫至80°C，反應時間為3小時至24小時。
[0013] 中間體V環合反應所使用NaN02、ΚΝ02，使用當量為1. 0-3. 0當量；環合反應使用 的酸包括但不限于醋酸、鹽酸、硫酸；反應溫度為0-30°C。
【具體實施方式】
[0014] 通過下面的實施例可以更具體的理解本發明，但其是舉例說明而不是限制本發明 的范圍。
[0015] 實施例1制備中間體III 四 口燒瓶中加入中間體 I (20g，84.03mmol)、中間體 II (33.93g)，DMF (80mL)，水（40 mL)，攪拌20分鐘后，降溫至20°C，滴加三乙胺（42.5g，0.42mol)，加熱至回流，保溫反應 至HPLC跟蹤中間體I反應完全，反應加水淬滅后用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉進 行干燥后減壓脫溶得中間體ΠΙ (33. 4g，95. 0%收率）。
[0016] 實施例2制備中